摘要

肝素引起血小板低下 (heparin-induced thrombocytopenia，HIT) 是一種與使用 heparin 有相關的副作用反應，基本上可分為非免疫型 type I HIT 與免疫型 type II HIT。當肝素引發免疫型反應時，heparin 會與 PF4 結合形成 heparin-PF4 complex，導致抗體產生，抗體隨之與其形成 heparin-PF4 -antibody complex，活化凝血機轉的一連串變化，產生凝血酶和更進一步活化血小板，增加靜脈或動脈血栓形成的危險。然而 HIT 的確定診斷並不容易，仍有許多未明之處，除了血液檢驗值如血小板數與臨床表徵如血栓形成外，亦應配合實驗室檢測如血小板活化試驗 SRA (serotonin release assay) 和抗原試驗 ELISA (enzyme-linked immunosorbent assay) 等項目當診斷的依據。當疑似 HIT 時，應停用 heparin，給予非 heparin 的替代性抗凝劑如直接凝血酶抑制劑和 Xa 因子對抗劑等藥物治療，抑制凝血酶的生成，以減少血栓之形成。本文藉由 HIT 之分類、病理機轉、臨床表現、診斷依據和治療對策之文獻，探討肝素引起血小板低下症及案例報告。

關鍵字： 肝素、血小板低下、血栓形成、heparin、HIT、heparin-induced thrombocytopenia

壹、前言

肝素引起之血小板低下是一種與使用 heparin 有相關的副作用反應，基本上可分為非免疫型 type I HIT 與免疫型 type II HIT ¹。輸注 heparin 後引起的血小板數減少，在大部分案例這種現象是非免疫性反應，且血小板低下情形是輕微的 (血小板數很少低於100 × 10⁹ cells/L)，亦無出血或血栓形成等情況²，稱為 type I HIT，可能在 heparin 輸注的前幾天內發生，細項參考表一¹。然而其它與非輸注 heparin 有關的因素諸如敗血症、輸血、藥物反應等，也可能誘發血小板低下³。Type I HIT 即使沒有停用 heparin，亦無特別處理，血小板數在幾天內可能逐漸回復⁴。然而輸注 heparin 引起的血小板低下也可能與免疫反應有關，稱作 type II HIT，它是一種嚴重且易引起血栓性併發症，可能導致全身栓塞反應⁵。

 

表一 免疫型與肝素有關的血小板低下 vs 非免疫型與肝素有關的血小板低下¹

變項	免疫型 HIT ( type II HIT )	非免疫型HIT ( type I HIT )
發生頻率	2-3 %	10-30 %
血小板數減少	中度或嚴重	輕微
肝素起始治療後發生HIT 之時間	大於五天 (最近若曾接受肝素治療則發生天數可能更少)	小於五天
HIT 抗體	出現	缺乏
血栓形成之危險性	高	低
處置	停用肝素、施予替代性抗凝劑治療	觀察

 

貳、案例報告

江女士，72歲，有高血壓與冠狀動脈疾病史。這次因胸痛再次入院，3月19日心導管檢查顯示右冠狀動脈與前下降肢有70-80%狹窄，於是執行冠狀動脈氣球擴張術及置入支架，但不幸的在手術執行過程中發生心因性休克，於是置入主動脈內氣球幫浦 (intra-aortic balloon pump，IABP)，與葉克膜體外維生系統 (extra-corporeal membrane oxygenation ，ECMO)，以維持心肺功能，隨後被轉送入冠狀動脈加護病房接受更進一步治療，治療藥物，如表二。住院中因有發燒且白血球與嗜中性上升情形，疑似 IABP 或 ECMO 之管路引起的感染，於是給予經驗性抗生素治療。由於病人置入 IABP 與 ECMO，為了防止其引起栓塞，因此同時自3月19日開始就給予肝素輸注，但血小板數從3/19 (168 × 10⁹ cells/L) 至3/24 (24 × 10⁹ cells/L) 一路往下降，如表三；而病人身體也出現多處瘀斑情形，故疑似肝素所引起之血小板低下，在 IABP 與 ECMO 移除後馬上停用肝素，隨後血小板數逐漸回復。本案例依HIT之 4Ts 評量表 (表四) 評估為5分及 Naranjo scale (表五) 評估為3分，中等可能或可能為肝素引起血小板低下症。

 

表二 病人住院期間用藥

藥名 / 劑量	2010/3/19	3/20	3/21	3/22	3/24	3/25	3/26
Aspirin 100 mg/tab	1 pc QD	---	---	---	---	---	---
Clopidogrel 75 mg/tab	1 pc QD	---	---	---	---	---	---
Captopril 25 mg/tab	1/4 pc TID	---	---	---	DC
Furosemide 20 mg/amp	1pc BID	---	---	---	DC
Isosorbile dinitrate 10 mg/tab	1/2 pc TID	---	---	---	DC
Heparin 25000 U/vial	20000 U in N/S 500 cc run 12 ml/hr adjust 2 ml/hr to keep ACT 180-200 sec	---	---	---	DC
Ceftriaxone 500 mg/vial	2pc Q12h	---	---	---	---	---	---
Teicoplanin 200 mg/vial	2pc QD	---	2pc QOD	---	---	---	---
Dopamine 200 mg/amp	4pc in 500 mL D5S run 30 mL/hr				---	---	---
Famotidine 20 mg/amp					1pc Q12h	---	---

ACT : activated clotting time

 

表三 病人住院期間血液檢驗數值

血液	單位	參考值	2010/3/19	3/21	3/23	3/24	3/25	3/26
WBC	1000/UL	M3.9-10.6 F3.5-11	14.5	23.7	12.8	10.5	8.0	8.3
RBC	milon/UL	M4.5-5.9 F4.0-5.2	3.43	4.81	3.69	2.90	3.21	3.11
HGB	g/dL	M13.5-17.5 F12-16	9.6	13.2	10.6	8.6	9.4	9.2
HCT	%	M41-53 F36-46	28.8	38.4	30.6	25.3	27.4	27.5
MCV	FL	80-100	84	79.8	82.9	87.2	85.4	88.1
MCH	pg/Cell	26-34	28	27.4	28.7	29.7	29.3	29.6
MCHC	g/dL	31-37	33.3	34.4	34.6	34.1	34.3	33.6
PLATELET	1000/cmm	150-400	168	118	43	24	48	89
SEGMENT	%	55-71	86	85	95	96	92.5	83.6
P.T	sec		10		11.1
INR			0.97		1.09
APTT	sec		28.5		92.6
ACT	sec		182	198	221	202

cmm: cubic millimeter; mm³

 

表四 疑似肝素引起血小板低下 (HIT) 之4Ts分數評估量表^*9

分類	2 分	1分	0分
血小板低下	血小板數下降大於基準值的50 %或最低點介於20-100 × 109 cells/L	血小板數下降介於基準值的30-50 % 或最低點介於 10-19 × 109 cells/L	血小板數下降小於基準值的30 %或最低點小於10 × 109 cells/L
血小板數下降的時間	肝素起始治療後5-10天或若過去30天內曾使用肝素則小於等於1天	超過10天或不清楚或若過去30-100天內曾使用肝素則小於等於1天	最近未曾使用肝素
血栓形成或有其它後遺症	證實為血栓形成、皮膚壞死、或肝素輸注後引起急性系統性反應	進展性、復發性、或沈靜性血栓形成；紅斑性皮膚病灶	無
引起血小板低下的其它原因	不明顯	可能	明確

* 肝素引起血小板低下之可能性經由4T量表四項分類分數加總：高度 (6至8分)、中度 (4至5分)、低度 (0至3分)

 

表五 藥物不良反應之相關性與嚴重性評估 Naranjo Scale¹⁰

	是	否	不知
1.以前是否有關於此種不良反應確定的研究報告？	■ +1	□ 0	□ 0
2.此種不良反應是否發生於服藥之後？	■ +2	□ -1	□ 0
3.當停藥或服用此藥之解藥，不良反應是否減輕？	■ +1	□ 0	□ 0
4.停藥一段時間再重新服用此藥，同樣的不良反應是否再度發生？	□ +2	□ -1	■ 0
5.有沒有其他原因（此藥物以外）可以引起同樣之不良反應？	■ -1	□+2	□ 0
6.當給予安慰劑時，此項不良反應是否會再度發生？	□ -1	□ +1	■ 0
7.此藥物的血中濃度是否達到中毒劑量？	□ +1	■ 0	□ 0
8.對此病人而言，藥物劑量與不良反應的程度是否成正向關係？	□ +1	□ 0	■ 0
9.病人過去對同樣或類似藥物是否也產生同樣的不良反應？	□ +1	■ 0	□ 0
10.此項不良反應是否有客觀的證據證明是藥品引起的	□ +1	■ 0	□ 0

總分 3 ；判斷屬於下列何者：

□≤0分，存疑 ■1-4分，可能 □ 5-8分，極有可能 □≥9分，確定

 

參、討論

一、HIT 之病理機轉

自由型的 heparin 無致免疫性，但當它結合於血小板表面會導致血小板中α顆粒球釋放血小板第四因子 (platelet factor 4, PF4)，而 heparin 會與 PF4 結合形成複合體 (heparin-PF4 complex)，此複合體就具有致免疫性，它會引發抗體 (antibody, Ab) 產生，此種抗體主要以 immunoglobulin G 為主；當抗體與 heparin-PF4 complex 發生反應時會形成 heparin-PF4 –Ab (IgG) complex，此種大分子結構物會結合於血小板的 FcγRIIa 接受體上，導致血小板衍生的促凝血微顆粒如 serotonin、histamine 和 adenosine diphosphate 等釋放，而這些促凝血物質可活化凝血機轉的一連串變化，產生凝血酶和進一步活化血小板，增加靜脈或動脈血栓形成的危險。除此之外，heparin-PF4-Ab complex 也會結合於內皮細胞表面導致內皮細胞受損和釋放組織因子，更進一步加速血栓形成，增加栓塞事件的危險性^1,6。以上病理機轉，如圖一⁶。

 

圖一 HIT 之病理機轉⁶

 

二、診斷和臨床表現

要診斷 HIT 可用臨床標準項目如血小板低下、血栓形成和實驗室檢測如血小板活化、血清抗原等試驗當基準。

（一）血小板低下和血小板數監測

血小板數減少是HIT的主要表現，依據 2008 年出版的 ACCP (American college of chest physicians) 指引顯示⁷，監測血小板數推薦用於 heparin 治療的中高危險性病人。在輸注 heparin 期間若發生血小板板低下或血小板數下降大於基礎值50%時，就要懷疑 HIT，而典型的發生時間是輸注 heparin 後的5至14天內。當疑似 HIT 時，鑑別診斷將包括非 heparin 所引起的其它原因如敗血症、其它藥物等¹。

（二）血栓形成

血栓的形成時間無法預期，從血小板數下降到回復期，甚至停止 heparin 治療後皆可能發生。此種與 HIT 有關的血栓可能發生於任何血管部位，靜脈血栓典型發生於外科手術後病人，而動脈血栓常發生於心血管疾病病人。在 heparin 輸注後若出現紅斑性皮膚病灶或瀰漫性血管內凝血等情形，可能也是 HIT 的表現⁸。

（三）實驗室診斷

有兩種主要的分析方法常使用於診斷 HIT，一種是血小板活化試驗例如 SRA (serotonin release assay)；另一種為抗原試驗例如 ELISA (enzyme-linked immunosorbent assay)。Warkentin 等學者⁹提出4T量表來診斷 HIT，此4T量表項目如表四。

三、HIT 治療對策

HIT 的治療目標是藉由減少凝血酶形成和血小板活化，以降低血栓的危險。當 HIT 診斷確立或高度疑似 HIT 時，應停止 heparin 的治療，同時給予非 heparin 的替代性抗凝劑治療，以減少血栓形成，替代性抗凝劑如表六¹。由於凝血酶在 HIT 的病理機轉擔任重要的角色，於是直接凝血酶抑制劑和 Xa 因子對抗劑，可抑制凝血酶的生成，在 HIT 的治療上是合理的用藥^1,7。

 

表六 治療 HIT 之替代性抗凝劑*¹

變項	Argatroban	Lepirudin	Bivalirudin	Danaparoid	Fondaparinux
活性	直接凝血酶抑制	抗凝血酶	抗凝血酶	抗第十凝血因子	抗第十凝血因子
排除	肝膽	腎	酵素(80%)，腎	腎	腎
半衰期	40-50分鐘	80分鐘	25分鐘	18-24小時	17-20小時
監測	aPTT, ACT	aPTT, ACT, ET	aPTT, ACT, ECT	Anti-Xa level	Anti-Xa level

* aPTT : activated partial thromboplastin time，活化部份凝血酶原時間；ACT : activated clotting time，活化凝血時間； ECT : ecarin clotting time，ecarin 凝血時間

 

四、本案例的 HIT 分析討論

依本案例表四，HIT 之 4Ts 分數評估量表，血小板數下降的最低點是發生在3/24 (24×10⁹ cells/L)，就第一項血小板低下評估為2分；此情形是發生在3/19 heparin 使用後的第五天，就第二項評估為2分；除了血小板數下降，病人身體也出現多處瘀斑情形，就第三項評估為1分 (紅斑性皮膚病灶)；由於本案例也出現明確可能引起血小板低下的其它原因如敗血症、藥物 clopidogrel 等，因此就第四項評估為0分。以上總評為5分，故本案例發生 HIT 的可能性為中度。本案例 HIT 若再依 Naranjo Scale ¹⁰如表五來評估，第一項以前是否有關於此種不良反應確定的研究報告 (＋1分)；第二項此種不良反應是否發生於服藥之後 (＋2分)；第三項當停藥或服用此藥之解藥，不良反應是否減輕 (＋1分)；第五項有沒有其他原因 (此藥物以外) 可以引起同樣之不良反應 (－1分)，總評為3分，屬於可能。由於本院未引進直接凝血酶抑制劑和 Xa 因子對抗劑，因此未給予這些非 heparin 的替代性抗凝劑治療，所幸本案例在停用 heparin 後血小板數已逐漸回復。

肆、結論

雖然肝素引起之非免疫型血小板低下是自限性，但若是免疫型，則其引起的副作用可能非常嚴重。然而 HIT 的確定診斷並不容易，仍有許多未明之處，除了血小板數與臨床表徵外，亦應配合實驗室檢測。當疑似 HIT 時，應停用 heparin，給予非 heparin 的替代性抗凝劑如直接凝血酶抑制劑和 Xa 因子對抗劑等藥物治療，抑制凝血酶的生成，以減少血栓之形成。

參考資料：

1. Shantsila E, Lip GY, Chong BH. Heparin-induced thrombocytopenia: a comtemporary clinical approach to diagnosis and management. Chest 2009; 135: 1651-1664.

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3. Baldwin ZK, Spitzer AL, Ng VL, et al: Contemporary standards for the diagnosis and treatment of heparin induced thrombocytopenia (HIT). Surgery 2008; 143: 305-312.

4. Aster RH. Heparin-induced thrombocytopenia and thrombosis. N Engl J Med 1995; 332: 1374-1376.

5. Warkentin TE, Levine MN, Hirsh J, et al: Heparin induced thrombocytopenia in patients treated with low-molecularweight heparin or unfractionated heparin. N Engl J Med 1995; 332: 1330-1335.

6. Davenport A. Antibodies to heparin-platelet factor 4 complex: pathogenesis, epidemiology, and management of heparin-induced thrombocytopenia in hemodialysis. Am J Kidney Dis 2009; 54: 361-374.

7. Warkentin TE, Greinacher A, Koster A, et al: Treatment and prevention of heparin-induced thrombocytopenia: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th Edition). Chest 2008; 133(suppl): 340S-380S.

8. Bartholomew JR, Begelman SM, Almahameed A. Heparininduced thrombocytopenia: principles for early recognition and management. Cleve Clin J Med 2005; 72(suppl): S31-S36.

9. Warkentin TE, Heddle NM. Laboratory diagnosis of immune heparin-induced thrombocytopenia. Curr Hematol Rep 2003; 2: 148-157.

10. Naranjo CA, Sellers EM, Sandor P et al: A method for estimating the probability of adverse drug reactions. Clin Pharmacol Ther 1981; 30: 239-245.