藥學雜誌電子報110期
110
Vol. 28 No. 1
Mar. 31 2012
中華民國一○一年三月三十一日出版

阿茲海默症藥物治療的進展


基隆長庚紀念醫院藥劑科藥師 林舒婷、陳立偉、林勇志
長庚紀念醫院藥學部藥師 鄧新棠

摘要

老人是一種社會資源,可以從中得知相當多的知識與歷史。但是,高齡化的社會也產生了另一種社會問題,尤其是老年失智 — 阿茲海默症。台灣老年人口的快速增加,盛行於老年人的失智症人數也隨之增加。最近的研究顯示,台灣失智症的盛行率,在65歲以上老人約為2-4%。在台灣65歲以上老人的發生率,每年每千人約有13人會變成失智老人。

目前用於治療阿茲海默症的藥品為兩大類:乙醯膽鹼酯酶抑制劑和 NMDA 受體拮抗劑。此外還有其他正在研究中的藥物,像是抗氧化藥物、抗體等。而血管張力素受體阻斷劑除了可以降血壓,減少血管性失智的發生外,也會透過其他機轉降低阿茲海默症的發生率及延緩惡化,將可成為輔助性治療的新選擇。

關鍵字: 阿茲海默症、血管張力素受體阻斷劑、乙醯膽鹼酯酶抑制劑、Alzheimer's disease、angiotensin receptor blocker、acetylcholinesterase inhibitor

壹、前言

失智症可依照病理特徵分為多種類型,如:血管性失智症 (vascular dementia)、路易氏體失智症 (Lewy-Body dementia) 等,而阿茲海默症 (Alzheimer's disease, AD) 是失智症中最常見之類型。造成阿茲海默症有多重因素,如乙型澱粉樣蛋白 (β-amyloid peptide, Aβ) 的聚集和 tau 蛋白 (tau protein) 過度磷酸化等,但最重要的病因就是年齡增長1,2。約有百分之五十的失智患者合併存在神經性及腦血管病變,且阿茲海默症和路易氏體失智症在病理學有許多重疊部分,所以在失智症鑑別診斷上需多方面蒐集證據1

失智症在已開發國家及台灣都是很重要的社會問題。台灣是一個老年化的社會,2009年12月底,台灣65歲以上老年人口超過245萬人,佔總人口的10.63%,依失智症社區盛行率調查估計,社區中約有近12萬失智老人,佔老年人口的4.8%。加上長期照護機構之3萬多名失智老人,及65歲以下失智人口2萬多人,台灣總失智人口超過17萬人3

貳、阿茲海默症流行病理學及盛行率

全世界超過350萬人罹患阿茲海默症,且被診斷出此症後,約在三至九年內就會因為失智的衍生問題而死亡2,3。此疾病之發生率與年齡有關,超過65歲的年長者,每五年的發生率就會倍增2。台灣於 1994-1996 年間完成失智症發生率調查,65歲以上老人失智症發生率為13.8%4,2009 年台灣65歲以上老人罹患失智症總人數達15萬人3

阿茲海默症之疾病機轉主要經由解剖及分子病理學之差異進行探討,罹病者表現出老化斑塊 (senile plaques) 和神經纖維糾結 (neurofibrillary tangles) 之特徵,另外還可觀察到腦部梅納德氏基底核 (nucleus basalis of Meynert) 有神經退化現象,及腦中神經傳導物質 — 乙醯膽鹼減少等。其造成斑塊形成與神經纖維糾結的主因為 Aβ 的聚集,和 tau 蛋白過度磷酸化 (tau protein hyperphosphorylation)。

參、 藥物治療 (乙醯膽鹼酯酶抑制劑和 NMDA 受體拮抗劑)

阿茲海默症因有神經細胞衰亡、老化斑塊及神經纖維糾結等病理特徵,因此被認為與腦部的乙醯膽鹼神經系統 (acetylcholine neurosystem) 缺陷有關,導致腦部乙醯膽鹼濃度下降而造成腦部皮層退化。現今阿茲海默症的主要治療用藥乙醯膽鹼酯酶抑制劑和 NMDA 受體拮抗劑 (N-methyl-D-aspartate receptor antagonist) 以降低乙醯膽鹼的分解,增加腦中乙醯膽鹼的含量,並且有助於患者執行日常起居所需的動作,但這些藥物無法治癒阿茲海默症,而只能減輕其症狀,因此新藥或是老藥新用的研發是刻不容緩的。相關症狀治療藥物特性及實證醫學推薦等級如表一5

肆、 血管收縮素受體阻斷劑 (Angiotensin receptor blockers, ARBs)

近來的研究發現血管疾患於阿茲海默症中是一個很重要的致病因子,因此學者推測高血壓治療藥物可降低失智症之發生率,包括阿茲海默症6。ARBs 用於原發性高血壓或腎病變高血壓的病人,有研究推測阿茲海默症病人其腎素血管張力素系統 (renin-angiotensin system, RAS) 是被活化的7,因此 Takeda 等人以老鼠實驗證明了 ARBs 可預防因 amyloid 引起之認知障礙 (cognitive impairment)6,ARBs 之使用提供了治療失智症的一個新方向8

 

表一 阿茲海默症之症狀治療藥物特性1

藥品名稱

Donepezil

Galantamine

Rivastigmine

Memantine

適應症

輕度至中度 AD

輕度至中度 AD

輕度至中度 AD

中度至重度 AD

作用方式

選擇性抑制乙醯膽鹼酯酶

選擇性抑制乙醯膽鹼酯酶和異位性尼古丁受體調節

慢性可逆性抑制乙醯膽鹼酯酶和丁醯膽鹼酯酶

非競爭性 NMDA受體拮抗劑

CYP450 代謝

有 (CYP2D6 和CYP3A4)

有 (CYP2D6 和CYP3A4)

無,酯酶水解

每日劑量

5-10 mg

8-24 mg

6-12 mg

5-20 mg

與食物併服

無相關

建議

可,增加生體可用率 (bio-availability)

無相關

起始劑量

5 mg/day

8 mg/day

3 mg/day (1.5 mg 一天兩次)

5 mg/day

劑量遞增

四至六週

每四週調整至建議或耐受劑量

每兩週調整至建議或耐受劑量

每週調整至建議或耐受劑量

建議臨床有效劑量

10 mg/day

16–24 mg/day

6–12 mg/day

20 mg/day

實證醫學推薦等級5

IIa

IIa

IIa

IIa

 

伍、 血管張力素受體阻斷劑與阿茲海默症的機轉

圖一為血管張力素的生合成過程9,腎臟所分泌的腎素 (Renin) 會將肝臟製造血管收縮素原 (Angiotensinogen),水解成約10個胺基酸的血管收縮素I (Angiotensin I),接著又被血管收縮素轉化酶 (Angiotesin converting enzyme, ACE) 水解成8個胺基酸的血管收縮素II (Angiotensin II)。Angiotensin II 在體內有兩種受體分別是 Ang II type 1 (AT1) 及 Ang II type 2 (AT2)。AT1 在心血管方面主要負責血壓調控,而 AT2 存在大腦中及血管壁上,同時也存在於視丘、下視丘與特定的腦幹細胞;研究指出 AT2 的刺激與記憶行為有關,但詳細機轉未明。另有學者指出使用 ARBs 藥品因阻斷 AT1,而使 AT2 被活化,結果會抑制細胞增生,並有促進血管擴張及組織修復之作用,因而有大腦的保護效果10

Horiuchi 等人也提出了 AT2 的活化使 AT2 receptor-interacting protein (ATIP) 與 Src homology 2 domain-cantaining protein-tyrosine phosphatase 1 (SHP-1) 結合形成複合體,影響細胞核使 methyl methanesulphonate sensitive 2 (MMS2) 活化;而能調控 inhibitor of DNA binding 1 的水解 (Id1),進而協助 DNA 之修復。且 Id 蛋白也可幫助神經系統的發育 (圖二)10。除了 Horiuchi 等之推測外,另有 Takeda 等人也認為 ARBs 與阿茲海默症有關 (圖三)11

 

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圖一 血管張力素的生合成過程9

 

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圖二 AT2 促使 MMS2 活化而修復 DNA10

 

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圖三 ARBs 降低乙醯膽鹼 (ACh) 的釋放而改善認知不良11

 

陸、結論與討論

2010年 Li 等之前瞻性世代研究分析 (prospective cohort analysis) 發表四項結論:一、服用 ARBs 較血管收縮素轉化酶抑制劑 (ACEIs) 的病人發生阿茲海默症與失智症之機率低。二、服用 ACEIs 藥物較其他高血壓治療藥之病人發生阿茲海默症與失智症機率更低。三、罹患阿茲海默症者服用 ARBs 藥物可延緩病程惡化之程度。四、其他與阿茲海默症相關的危險因子包括:年齡增長、糖尿病、中風病史等8。服用 ACEIs 或 ARBs 降低阿茲海默症的惡化,仍需更多的研究來證實,因此更需進行不同作用機轉藥品之研發。

在台灣 ARBs 或 ACEIs 的適應症主要為高血壓、第二型糖尿病患者的高血壓及糖尿病性腎病變等,而此類疾病患者正是罹患阿茲海默症之高風險族群,故其藥物的使用相對複雜。目前文獻報告 ARBs 或 ACEIs 可降低阿茲海默症的發生多以動物實驗為主,雖尚無大型的隨機對照試驗,但可預期 ARBs 與 ACEIs 未來除了降血壓的效果,尚有預防阿茲海默症形成之發展潛力。

參考資料:

1. Blennow K, de Leon MJ, Zetterberg H: Alzheimer's disease. Lancet 2006; 368: 387-403.

2. Querfurth HW, LaFerla FM: Alzheimer's Disease. N Engl J Med 2010; 362: 329-44.

3. 內政部統計資訊服務網,線上檢索日期:2011年4月8日。網址:http://www.moi.gov.tw/stat/national.aspx。

4. Lai CL, Liu CK, Lin RT, et al: Incidence and subtypes of dementia in Taiwan: Impact of Socio-Demographic Factors. Neurobiol Aging 1998; (Supp2): S139.

5. Press, D, Alexander M. Treatment of dementia. In: UpToDate, Wilterdink, JL (Ed), UpToDate, Waltham, MA, 2011.

6. Takeda S, Sato N, Takeuchi D, et al: Angiotensin Receptor Blocker Prevented β-Amyloid Induced Cognitive Impairment Associated With Recovery of Neurovascular Coupling. Hypertension 2009; 54: 1345-52.

7. Park L, Anrather J, Forster C, et al.: Aβ-induced vascular oxidative stress and attenuation of functional hyperemia in mouse somatosensory cortex. J Cereb Blood Flow Metab 2004; 24: 334-42.

8. Li NC, Lee A, Whitmer RA, et al:Use of angiotensin receptor blockers and risk of dementia in a predominantly male population: prospective cohort analysis. BMJ 2010; 340: b5465.

9. Gard PR: Cognitive-enhancing effects of angiotensin IV. BMC Neurosci 2008; 9: S15.

10. Horiuchi M, Mogi M, Iwai M: The angiotensin II type 2 receptor in the brain. J Renin Angiotensin Aldosterone Syst 2010; 11(1): 1-6.

11. Takeda S, Sato N, Ogihara T, et al: The renin-angiotensin system, hypertension and cognitive dysfunction in Alzheimer's disease: new therapeutic potential. Front Biosci 2008; 13: 2253-65.

 

 

The New Evolution of Therapeutic Drugs for Alzheimer’s Disease

Shu-Ting Lin1, Li-Wei Chen1, Yung-Chih Lin1, Shin-Tarng Deng2
Department of Pharmacy, Chang Gung Memorial Hospital, Keelung Branch1
Department of Pharmacy, Chang Gung Medical Foundation, Linkou Branch2

Abstract

The elderly, is a social resource, you can learn a lot from the knowledge and history. However, the aging society also had another social problem, particularly dementia- Alzheimer's disease. Because of Taiwan's rapidly growing elderly population, the prevalence of dementia in older people also increased. Recent studies have shown that the prevalence of dementia in Taiwan, in the elderly over age 65 is about 2-4%. More than 65 years in Taiwan, the incidence of elderly people, about 13 per thousand people per year will become elderly dementia.

Currently used to treat Alzheimer's disease into two main categories of drugs are acetylcholinesterase inhibitor and NMDA receptor antagonist. In addition there are other drugs under study, such as antioxidant drugs, antibodies and so on. The angiotensin receptor blockers in addition to lowering blood pressure reduced the incidence of vascular dementia, also to reduce the incidence of Alzheimer's disease and slow deterioration by some mechanisms, which will likely become a new choice as auxiliary therapy.