壹、前言

甲黴菌病 (onychomycosis) 俗稱灰指 (趾) 甲，是一種指甲慢性黴菌感染，約佔指甲疾病的50%以上^1-3。甲黴菌病的感染約90%是由皮癬菌 (dermatophytes) 所造成，其中以T. rubrum、T. mentagrophytes及Epidermophyton floccosum 最常見；約5-17%由酵母菌 (yeasts) 所造成，以 C. albicans 最常見；而非皮癬菌 (non-dermatophytes) 的黴菌 (molds) 約佔3-5%，以 Scopulariopsis、Scytalidium、Acremonium 及 Fusarium 最常見⁴。

甲黴菌病除了會破壞指甲美觀，造成疼痛外，也會影響病人的社交及人際關係，產生異常的身心狀況 (如：焦慮、憂鬱、缺乏自信及畏懼親密行為等)¹，另對於免疫功能不全及糖尿病病人，更容易發生續發性感染。

貳、Onychomycosis 的分類^4-5

Onychomycosis 依發病的部位，可分為五類。

一、 遠端側面甲下型 (distal and lateral subungual onychomycosis, DLSO)

為最常見的類型，主要的感染原為紅色毛癬菌 (Trichophyton rubrum )。

二、 白色淺表型 (superficial white onychomycosis, SWO)

病原菌由甲板侵入造成感染，主要的感染原為鬚毛癬菌 (Trichophyton mentagrophytes)。

三、 近端甲下型 ( proximal subungual onychomycosis, PSO)

本類型不常見，主要好發於免疫功能不全病人的手指甲上。一般人主要由念珠菌 (candida) 感染引起，而免疫功能不全病人主要由毛癬菌屬 (trichophyton) 感染引起。

四、 全萎縮型 (total dystrophic onychomycosis)

為一種嚴重的黴菌感染，侵犯的範圍涵括整個指甲。

五、 Endonyx 型灰指甲

是新的分類，患部常會出現白色或乳白色的變色，但與遠端外側型 (DLSO) 相比，卻沒有明顯的過度角化 (hyperkeratosis) 或剝離 (onycholysis) 的現象。

參、Onychomycosis 的危險因子

B. Sigurgeirsson 針對3992位16歲以上之民眾，藉由問卷調查的方式，來探討各種因素可能引起甲黴菌病的機率。2486位回收問卷的民眾中，有11.1%感染甲黴菌病，回收之資料經分析後發現 (詳表一)，顯示可能的危險因子包括：老年人、足癬、乾癬、癌症、免疫功能缺乏、游泳、糖尿病及與甲黴菌病病人共同生活等^1,3。

 

表一 可能引起甲黴菌病的危險因子³

	機率比	95% 信賴區間
過敏性疾病 過敏性濕疹 血管性水腫 蕁麻疹 氣喘	0.69 1.65 1.36 1.52	0.44-1.10 1.12-2.42* 1.06-1.73* 1.07-2.17*
慢性疾病 癌症 心血管疾病 肺部疾病 腸胃道疾病 內分泌疾病 風濕性疾病 神經方面疾病	3.44 1.63 1.34 1.86 1.48 1.88 0.62	1.15-10.35* 0.91-2.92 0.69-2.59 1.03-3.36* 0.73-2.97 1.25-2.83* 0.08-4.86
皮膚 乾癬 濕疹 其他	2.44 0.91 1.28	1.61-3.72* 0.58-1.44 0.88-1.87
黴菌感染 足癬 (interdigitalis型) 足癬 (moccasin型) 乾燥性皮膚	3.93 4.26 1.60	3.11-4.95* 3.34-5.45* 1.11-2.32*
遺傳/家族 父母罹患甲黴菌病 小孩罹患甲黴菌病 配偶罹患甲黴菌病 其他共同生活者 罹患甲黴菌病	2.59 3.48 2.53 0.98	1.89-3.53* 2.05-5.88* 1.72-3.72* 0.51-1.87
生活型態 游泳 大學生活 療養院 年齡>50歲 抽菸	2.57 0.99 1.62 2.74 1.13	2.00-3.30* 0.73-1.34 0.73-3.60 2.19-3.42* 0.90-1.42

* 與甲黴菌病發生有明顯關係。

European Academy of Dermatology and Venereology 2004; 18: 48-51

 

肆、Onychomycosis 的藥物治療

一、外用抗黴菌藥物 Amorolfine (Loceryl Nail Lacquer 5%)

Amorolfine 是一種高脂溶性的抗黴菌藥物，被製成類似指甲油的劑型。使用時，先將患部指甲磨平、磨薄，用酒精棉片擦拭後，以藥匙沾取定量的藥液塗抹於指甲上，藥液會在指甲上形成高濃度活性成分的防水薄膜，並持續滲透擴散至甲床。依疾病的嚴重性，可每週使用1-2次，持續約6個月 (手指甲) 或12個月 (腳趾甲)。常見的副作用為患部紅、熱、癢及輕微疼痛^1,5。

研究顯示，amorolfine 對皮癬菌、酵母菌及霉菌皆有抗菌活性，其完全治癒率 (complete cure rate) 約為38-54%。療效：5% amorolfine > 2% amorolfine，2次/週 > 1次/週¹。一般用於輕微之甲黴菌病、不適合口服抗黴菌藥的病人，或與口服抗黴菌藥合併治療。2003年 D. Rigopoulos 等人的研究顯示：amorolfine 與2個療程的 itraconazole 或 terbinafine pulse therapy 合併治療時，效果是肯定且安全的，但治療的花費比3個療程的 pulse therapy 便宜⁶。

二、 口服抗黴菌藥物 Itraconazole (表二) ⁷

Itraconazole 是一種 triazole 類衍生物，和其它 azoles 類抗黴菌藥物一樣，itraconazole 會抑制黴菌 ergosterol 的生合成 (圖一)，中斷 chitin 的合成，最後導致細胞膜的通透性增加，而產生抑菌的作用。Itraconazole 具有高脂溶性，與食物併服可以增加生體可用率。投與後藥物會累積於 (指) 趾甲中長達6個月。

 

 

Itraconazole 的治療方式有 continuous 及 pulse therapy 2種。Continuous therapy：200 mg/天，連續6週 (手指甲) 及12週 (腳趾甲)。Pulse therapy：每天2次，每次200 mg，服用1週後停藥3週，連續完成2個 (手指甲) 及3個 (腳趾甲) 療程。

研究顯示，continuous 及 pulse therapy 9個月的臨床反應率 (clinical response rate) 分別為69%及81%；真菌治癒率 (mycologic cure rate) 分別為66%及69%。顯示 continuous 及 pulse therapy 在治療的效果上，無明顯的差異。

三、口服抗黴菌藥物 Terbinafine (表二)

Terbinafine 是種 allylamine 類衍生物，有別於 azoles 類抗黴菌藥物，terbinafine 會抑制 squalene epoxidase 的活性 (圖一)，干擾黴菌 ergosterol 的生合成。Squalene epoxidase 的活性被抑制，會使 squalene 累積於細胞內，而產生細胞毒性，造成細胞的死亡。另外，干擾黴菌 ergosterol 的生合成，會導致 ergosterol 缺乏，影響細胞膜的功能，而產生抑菌的作用⁷。

Terbinafine 的治療方式同樣有 continuous 及 pulse therapy 2種。Continuous therapy：250 mg/天，連續6週 (手指甲) 及12週 (腳趾甲) 。Pulse therapy：每天2次，每次250 mg，服用1週後停藥3週，連續完成2個療程 (手指甲) 及3個療程 (腳趾甲) ⁷。

研究顯示，continuous 及 pulse therapy 18個月的臨床治癒率分別為44.6%及29.3%；真菌治癒率分別為70.9%及58.7%；完全治癒率分別為40.5%及28%。顯示，continuous therapy 及 pulse therapy 在治療的效果上，無明顯的差異¹。

目前，很多的研究在於比較 itraconazole 與 terbinafine 的治療效果，大部分的結果顯示，terbinafine 的治療效果較 itraconazole 來得佳^6,8。1999年 Evan EGV 等人，針對112位罹患灰趾甲病人的研究顯示：連續服用3或4個月250 mg terbinafine 的治療效果，較使用3或4個療程的 itraconazole pulse therapy 來得好^5,8。

2002年 Sigurgeirsson B. 等人，針對151位罹患灰趾甲病人的研究顯示：5年的回溯性評估中，terbinafine 組與 itraconazole 組的真菌治癒率分別為46%及13%；在真菌復發率 (mycologic relapse rate) 及臨床復發率 (clinical relapse rate) 上，terbinafine 組分別為23%及21%，而 itraconazole 組分別為53%及48%⁵。

 

表二 治療甲黴菌病之口服藥物⁷

	Griseofulvin	Itraconazole	Fluconazole	Terbinafine
FDA建議之治療方式	Continuous regimen	Continuous regimen：手指甲及腳趾甲。 Pulse regimen：手指甲(註)		Continuous regimen
劑量及療程 (手指甲)	500-1000 mg/天，直到痊癒。	Continuous therapy：200 mg/天X 6週。 Pulse therapy：2次/天，每次200 mg，服用1週後停藥3週，連續完成2個療程。	150-300 mg/週，直到正常指甲完全長出，約6-9個月。	250 mg/天X 6週。
劑量及療程(腳趾甲)	500-1000 mg/天，直到痊癒。	Continuous therapy：200 mg/天X 12週。	150-300 mg/週，直到正常指甲完全長出，約12-18個月。	250 mg/天X 12週。
抗菌活性 範圍	Dermatophytes	Dermatophytes, some non-dermatophyte molds, candida species	Dermatophytes, some non-dermatophyte molds, candida species	Dermatophytes, some non-dermatophyte molds, candida species
副作用	一般：噁心、紅疹、嘔吐、蕁麻疹、腹瀉、光敏感。 嚴重：肢端感覺異常。	一般：噁心、紅疹、嘔吐、腹瀉、低血鉀。 嚴重：Stevens-Johnson syndrome、中性白血球低下、肝毒性、過敏反應。	一般：頭昏眼花、頭痛、噁心、胃痛、味覺改變、肝功能異常。 嚴重：Stevens-Johnson syndrome、過敏反應。	一般：腹瀉、頭痛、過敏反應、消化不良、味覺改變 嚴重：Stevens-Johnson syndrome、中性白血球低下、肝毒性、紅斑性狼瘡。
優劣比較	優點：便宜。 缺點：療期長、低治癒率、高復發率。	優點：對 C. albicans 感染具明顯效果。 缺點：需監測肝功能、治療 dermatophyte 感染的效果較 terbinafine 差。	優點：便宜、高順從性。 缺點：療期長、低治癒率、高復發率、FDA沒有核准用於甲黴菌病。	優點：療期短、高治癒率、高順從性。 缺點：FDA沒有核准用於小孩、肝毒性、味覺異常。

註：FDA沒有建議 itraconazole pulse regimen 用於治療腳趾甲之甲黴菌病。

Dermatologic Clinics. 2003; 21(3):469-79.

 

伍、某醫學中心之回溯性評估

一、方法

篩選94年1月1日至96年12月31日期間，經診斷為『指 (趾) 甲之皮癬菌病 (ICD9：110.1)』，且完成12週 terbinafine 或 itraconazole 療程之病人。追蹤這些病人在完成療程後的21個月內，是否回診再度被診斷為『指(趾)甲之皮癬菌病 (ICD9：110.1)』並接受抗黴菌藥治療，以評估 terbinafine 及 itraconazole 用於治療灰趾甲24個月之復發率。

二、結果

在94年1月1日至96年12月31日期間，經診斷為『指 (趾) 甲之皮癬菌病 (ICD9：110.1)』，且完成12週 terbinafine 療程的病人共有42名，其中無任何病人於21個月內回診再度被診斷為『指 (趾) 甲之皮癬菌病 (ICD9：110.1)』，並接受抗黴菌藥物之治療，其復發率為0% (0/42)；反之，完成12週 itraconazole 療程的病人共有106名，其中有8名病人回診再度被診斷為『指(趾)甲之皮癬菌病 (ICD9：110.1)』，並接受抗黴菌藥之治療，其復發率為7.55% (8/106)。

三、討論

本研究只能追蹤到因復發而主動回診的病人，對於復發但放棄治療或選擇至其他醫療院所治療的病人，則無法列入復發率之統計。所以，這2種藥品用於治療甲黴菌病之實際復發率，應比研究所得之結果來得高。從上述的評估中發現，由於 terbinafine 具有「殺菌」及「抑菌」的作用，所以可能其甲黴菌病之復發率，明顯地較只具有「抑菌」作用的 itraconazole 來得低。

陸、結論

台灣氣候溫熱潮濕，黴菌感染為常見的疾病。罹患甲黴菌病時，初期並不會有明顯不舒服的症狀，所以往往會因忽略治療而造成病情加重。目前，甲黴菌病的治療仍以口服 terbinafine 或 itraconazole 為主，而外用抗黴菌藥物 amorolfine 則用於輕微之甲黴菌病感染、不適合口服抗黴菌藥的病人，或是與口服抗黴菌藥一起合併治療。

研究顯示，terbinafine 的治療效果明顯比 itraconazole 來得佳^6,8。而我們醫學中心所做的回溯性評估，也符合上述之論點。另外，continuous 及 pulse therapy 在治療的效果上，雖無明顯的差異，但 pulse therapy 則具有低副作用及低治療成本的優點¹。

參考資料：

1. Justin J. Finch, Erin M. Warshaw: Toenail onychomycosis: Current and future treatment options. Dermatologic Therapy 2007; 20(1):31-46.

2. E. G. V. Evans: The rationale for combination therapy. British Journal of Dermatology 2001; 145(suppl. 60): 9-13.

3. B. Sigurgeirsson, O. Steingrimsson: Risk factors associated with onychomycosis. European Academy of Dermatology and Venereology 2004; 18: 48-51.

4. Georgeanne Botek: Fungal nail infection: Assessing the new treatment options. Cleveland Clinic Journal of Medicine 2003; 70(2): 110-118.

5. D. T. Roberts, W. D. Taylor, J. Boyle: Guidelines for treatment of onychomycosis. British Journal of Dermatology. 2003; 148(3): 402-410.

6. D. Rigopoulos, A. C. Katoulis, D. Ioannides, et al: A randomized trial of amorolfine 5% solution nail lacquer in association with itraconazole pulse therapy compared with itraconazole alone in the treatment of Candida fingernail onychomycosis. British Journal of Dermatology. 2003; 149:151-156.

7. Aditya K. Gupta, Jennifer E. Ryder: The use of oral antifungal agents to treat onychomycosis. Dermatologic Clinics. 2003; 21(3):469-79.

8. Fay Crawford, Philip Young, Christine Godfrey, et al: Oral treatments for toenail onychomycosis. Arch Dermatol 2002; 138:811-816.