壹、前言

藥物控制釋放技術是從60年代才開始發展起來的，經過近半世紀之後，無論在方法上或劑型上都有了很大的進展。尤其是近10年來，隨著奈米技術的發展，藥物控制釋放也迅速發展，並已成為最熱門的研究領域之一。由於許多傳統的藥物製劑都屬於「傾瀉 (dump release) 系統」，在用藥後，很快就被人體吸收，造成血液中藥物的濃度過高。更因為人體的代謝作用，藥物只能維持較短的時間，使得血液中或組織內的藥物濃度產生極大的變化。如此一來，病人不僅得不到較好的療效，更可能因此產生副作用。這些現象導致藥物不能如我們所預期的，在特定時間與特定地點發生作用。在臨床醫學領域中，奈米材料已經得到成功的應用。尤其是作為藥物載體，藥物奈米載體 (奈米微粒藥物輸送) 技術是奈米生物技術的重要發展方向之一，給惡性腫瘤、糖尿病和老年性癡呆等疾病的治療帶來變革。藉由藥物控制釋放的研究和應用的目標，提高藥物的療效、降低和減少藥物的毒副作用、減少給藥次數等，進而減少病患的痛苦¹。

貳、奈米載藥系統及其類型

藥劑學中將奈米粒分成奈米載體與奈米藥物，其尺寸界定於1~100 nm 之間。奈米載體係指溶解或分散有藥物的各種奈米粒，而奈米藥物則是指直接將原料藥物加工成奈米粒。理想的奈米載體應該具備以下的性質：較高的載藥量；較高的藥物包覆率；簡便的製備及純化方法，並且容易放大到工業化的生產；載藥材料可以被生物降解，毒性較低，甚至沒有毒性；適當的粒徑與形狀；較長的體內循環時間。近年來，在奈米藥物載體系統的研究中，由於考慮載體對藥物的包覆率、藥物在載體內的安定性、載體的生物相容性、生產成本等因素，產生許多不同的載體系統。這些常見的載體系統，有奈米微粒 (nanoparticle)、微脂粒 (脂質體) (liposome)、固態脂質奈米微粒 (solid lipid nanoparticle, SLP)、奈米懸浮液 (nanosuspension)、磁性奈米粒子等。奈米載體也可以製備成不同給藥途徑的劑型，例如口服劑型、靜脈注射劑型、皮下及肌肉注射劑型、經皮傳遞劑型等。在不經腸道的劑型其載體材料需具備的特性應包括生物相容性好，並且是生物可降解的，降解產物無毒且能經正常代謝途徑排出體外²。

國內奈米生技在藥物傳輸的自製發展，目前臨床使用較廣泛及商品化成功的就屬奈米級的“微脂體”藥物攜帶系統了。“微脂體”是一種由具有自行密合特性的脂質雙層膜所組成的”奈米球”，其與細胞膜成份相同，在生物體內能被分解且不具毒性，可包裹藥物的選擇性很大，符合適用性廣泛的特性。脂質膜主要由磷脂質所構成，磷脂質的磷酸端為親水性，脂質端為疏水性，所以可同時作為疏水性 (hydrophobic) 及親水性 (hydrophilic) 藥品的載體；親水性藥品可包覆在微脂體內的水溶液中，疏水性藥品則可以包埋在微脂體的脂雙層中。可把毒性高之藥物包在微脂體中，一方面改變原來藥物的動力學提高藥物在血液中循環的時間、增加藥物在腫瘤組織或發炎組織的濃度。另一方面藥物因包裹在微脂體內，可減低藥物對正常組織之毒害，減少不良的副作用。未來可在微脂體表面加入特定的細胞辨識物 (cell-specific ligands)，來促進它和標靶細胞的作用，達到藥物的定點釋放。

由微脂體包覆的抗癌藥物 liposomal doxorubicin (Lipo-Doxa) 就是外面有 polyethylene glycol (PEG) 保護的新型微脂體藥物，是用直徑只有80 ~120奈米的“奈米球”，把一種臨床應用廣泛及對多種癌症均有治療效果的抗癌藥 doxorubicin (因呈紅色液體，所以俗稱”小紅莓”，是一種從 Streptomyces peucetins var caesius 分離出來的 Anthracycline 類的抗癌用抗生素) 包起來成為”微脂體小紅莓”，藉由奈米級藥物攜帶系統的優點，在注射進入人體後，由於正常血管壁細胞緻密，所以奈米球無法進入，便可以包裹著藥物隨著血流漂移，長時間在體內循環。然而，當奈米球來到癌細胞附近，因為癌細胞的特性之一是生長迅速的增生血管，這裡的血管壁細胞有很多縫隙，大約有五百奈米，於是奈米球便可以通過這些縫隙，聚集在癌細胞裡，一旦感應到癌細胞週遭的 pH 值改變，奈米球便會釋放出抗癌藥物小紅莓來殺死癌細胞。所以，可以針對腫瘤細胞做特定攻擊，而大幅減少傳統小紅莓對身體其它正常組織器官之副作用及毒性，包括：心臟毒性、掉髮、外滲、噁心、嘔吐等。

參、目前臨床應用範例

目前市場上已經通過了美國 FDA 核准上市的奈米藥物³，整理結果如表一。

 

 

肆、未來發展方向

在奈米生物材料研究中，目前研究的重點和已有較好基礎及具實質性成果的是藥物奈米載體和奈米顆粒基因轉移技術⁴。這種技術是以奈米顆粒作為藥物和基因轉移載體，將藥物、DNA 和 RNA 等基因治療分子包裹在奈米顆粒之中或吸附在其表面，同時也在顆粒表面耦聯特異性的靶向分子，如特異性配體、單株抗體等，透過靶向分子與細胞表面特異性受體結合，在細胞吞噬作用下進入細胞內，實現安全有效的標靶藥物和基因治療。另有作成人體生物醫學材料，如人工腎臟、人工關節等。在奈米鐵微粒表面覆一層聚合物後，可以固定蛋白質或酶而控制生物反應。國外用奈米陶瓷微粒作載體的病毒誘導物的開發已成功。由於奈米微粒比血紅細胞還小許多，可以在血液中自由運行，因而能在疾病的診斷和治療中發揮獨特作用。而用於惡性腫瘤診斷和治療的藥物載體主要由金屬奈米顆粒、無機非金屬奈米顆粒、生物降解性高的分子奈米顆粒和生物性顆粒構成⁵。奈米技術中由於毒副作用少，膠體金和鐵是金屬材料中作為基因載體、藥物載體的重要材料。至於在非金屬無機材料中，則以磁性奈米材料最為引人注目，特別是有良好的表面效應，表面積激增，官能團密度和吸附選擇性變大，攜帶藥物或基因的百分數量增加。

創新的奈米生物研究於臨床的運用包括：一、給腫瘤標示的奈米生物感測器，將奈米磁性顆粒與靶向性因子結合，利用體外檢測與腫瘤表面的靶標識別器結合後，透過再利用體外檢測儀器測定磁性顆粒在體內的分佈和位置，便可確定腫瘤的大小尺寸和體位⁶。二、利用 ATP 酶在細胞內發送藥物，進而可以進入人體細胞的奈米機電設備。該設備包括兩個金屬推進器和一個金屬桿，由生物分子組件將人體的生物“燃料”ATP 轉化為機械能量，使得金屬推進器運轉。這種技術仍處於研發初期，但將來有可能完成在人體細胞內發送藥物等醫療任務。三、奈米生物技術於臨床診療運用：近年來奈米技術運用在惡性腫瘤的早期診斷與治療方面最成功的是鐵氧體奈米材料及相關技術。

整體而言，奈米生物技術的研究範圍涉及奈米生物材料、藥物和轉基因的奈米載體、奈米生物相容性人工器官、奈米生物感測器和成像技術、利用掃描探針顯微鏡分析蛋白質和 DNA 的結構與功能等重要領域，以疾病的早期診斷和提高療效為目標。在奈米生物材料，尤其是在藥物奈米載體方面的研究已有產品上市供臨床使用，在惡性腫瘤診療的奈米生物技術方面也已進入實驗階段的進展，其他方面的研究則尚處於探索階段。

參考資料：

1. 周志謂：神奇的奈米鍊丹術。 科學發展2008; 431: 16-22.

2. 李寶玉、顏寧、魏予全：奈米生醫材料。五南出版社2006：202-218。

3. Baj Bawa. Nanoparticle- based Therapeutics in Humans: A Survey. Nanotechnology Law & Business. 2008; 5: 135-155.

4. Jayanth Panyam, Vinod Labhasetwar. Biodegradable nanoparticles for drug and gene delivery to cells and tissue. Advanced Drug Delivery Reviews, 2003; 55(3): 329-347.

5. Partha Ghosh, Gang Han, Mrinmoy De, Chae Kyu Kim, Vincent M. Rotello. Gold nanoparticles in delivery applications. Advanced Drug Delivery Reviews. 2008; 60: 1307-1315.

6. Jon Dobson. Magnetic nanoparticles for drug delivery. Drug Development Research. 2006; 67: 55-60, 2006.