壹、前言

疱疹病毒感染後約50%會造成胎兒中樞神經系統疾病，30%以上的胎兒會死亡，40%以上存活下來的新生兒會有嚴重神經方面的疾病。近年來，經由生殖道造成新生兒感染 HSV 而造成嚴重症狀在全球有逐漸上升趨勢，每年大約有1.6億感染疱疹病毒案例發生¹。

感染分成三種形式：1. 局部性感染，包括皮膚，眼睛及黏膜細胞等；2. 局部性中樞神經感染；3. 廣泛性感染。約有30%感染 HSV 的胎兒，屬於廣泛性感染，中樞神經受到病毒感染的胎兒約4%造成死亡，存活下來的胎兒大約20%會造成長期性神經方面的疾病²。胎兒在子宮內感染 HSV，對胎兒的影響包括皮膚、眼睛及神經方面的病變³，因此如何治療孕婦在懷孕期間感染疱疹，便成為一重要的議題。

貳、單純疱疹病毒

一、單純疱疹病毒

單純疱疹為一種病毒傳染的疾病，其為單純疱疹病毒所感染，HSV 以兩種形式分布，HSV- 1 及 HSV-2。單純疱疹病毒為線性雙股 DNA 病毒，病毒是由核心、衣殼、被膜及外膜所組成。核心為雙股 DNA，由衣殼蛋白質包裹，無外膜病毒直徑約為100 nm (圖一)。

圖一 單純疱疹病毒結構圖

病毒潛伏在三叉神經根和頸上神經節內。HSV-1 可經口腔、呼吸道和破損皮膚等多種途徑侵入人體，主要是顏面部疱疹⁴。HSV-2 主因性行為傳播，生殖器接觸而感染，常潛伏在神經節內，表現為生殖器疱疹 。動物實驗發現，HSV 感染速度相當快，從皮膚粘膜接種到神經節內的神經細胞，偵測到病毒感染，需2天時間⁵。

二、流行病學

初次感染大多無臨床症狀表現，僅有少數 (約1-10%) 可以出現臨床症狀。主要見於免疫功能低下的嬰幼兒或嚴重營養不良或有其它感染的兒童，而成人罕見。初次感染症狀消退後，病毒可持續潛伏於體內，正常人中約有半數以上為 HSV 的攜帶者，每當帶原者人體免疫力低下時，如感冒，胃腸功能紊亂、月經、妊娠、過度疲勞、情緒或壓力等因素均會使體內潛伏的HSV被激發而再發病⁴。

HSV 廣泛分布在全球各地。主要是通過分泌物及親密的接觸而感染。在經濟發展較差的社會，病毒感染常發生在兒童期，而在經濟條件較好的環境中，病毒感染常延遲至青春期⁵。

三、對 HSV 的免疫反應

在正常的免疫反應中，HSV 感染會引發非專一性以及專一性的免疫反應。

1.非專一性免疫反應，會引發α和 β-interferons 去刺激巨噬細胞並且活化殺手細胞。

2.專一性免疫反應會產生抗體，對抗病毒表面的醣蛋白，而且也會產生T細胞細胞性免疫反應。但是在懷孕過程中免疫反應是被抑制的，因此會促成 HSV 的感染，增加感染後疾病的嚴重度⁶。

四、懷孕期間感染疱疹病毒的重要性

（一）初次感染

初次感染常伴隨黏膜疼痛、局部紅腫、產生水泡。症狀會在感染後2-14天發生或者是感染後10-12天出現在陰道、會陰或子宮頸。也會有類似感冒，包括有發燒、頭痛和情緒低落的現象。

HSV 感染後會傳送到神經節，成熟病毒粒子會通過突觸並且散佈到器官。另一部分病毒會潛伏，當面臨刺激，可以再次被引發並產生臨床上的疾病。在懷孕期間初次感染生殖道疱疹病毒，會引起許多的疾病 (如表一)⁷，此外，也會引起其他嚴重疾病包括有肝炎、腦炎及產後子宮內膜炎。對胎兒而言，會造成胎兒致死率增加⁸。

 

表一 子宮內及新生兒感染疱疹病毒

子宮內感染

． 皮膚有水泡或疤痕。 ． 眼睛傷害：脈絡膜網膜炎，小眼畸形，白內障。 ． 神經方面：小頭畸形，顱內鈣化，癲癇， 腦軟化症。

新生兒感染

． 皮膚、眼睛或黏膜組織的感染。 ． 中樞神經的感染 ． 全身性的感染

 

（二）再發性感染

感染 HSV-2 的患者再發生率比較 HSV-1 高，幾乎100%感染過 HSV-2 的女性都會有再度發生的情形，尤其是在感染後8-10年內。會造成生殖道局部區域腐爛，病毒於再復發的生殖道散佈；此外，患者再復發時不一定會有症狀出現，但病毒也會散佈在生殖道並經由性行為傳染給其他未受感染的人。在傳染過程中，初次感染的危險性較再發性感染高 (圖二)⁹。

圖二 孕婦懷孕期間感染生殖道疱疹對胎兒及新生兒之影響

（三）新生兒 HSV

新生兒有5%會感染 HSV，並會導致新生兒死亡或者會造成神經方面的殘疾⁸。其中大約有50%是在懷孕過程中於子宮內感染，這些患者90%檢測出與 HSV-2 感染有關，但是不論是 HSV-1 或者是 HSV-2 都會造成先天上的疾病¹⁰。在懷孕的過程中，最危險的期間是在懷孕的前20周在子宮內感染 HSV，會導致流產、死胎以及先天上的異常。診斷標準可以在嬰兒出生的前48小時進行診斷，確定病毒感染情形¹¹。其餘40-45%的患者是在通過產道時感染，由新生兒眼睛、鼻咽和頭部的傷口感染。約5-10%的感染是在生產過後，其中有超過90%是因為與帶原者或疾病急性期的病人接觸而被感染，或者是經由非生殖道感染，包括與唇疱疹的病人親吻、手指 (疱疹性膿性指頭炎)¹²或乳房 (經由授乳的過程中)¹³接觸。

參、懷孕過程中抗病毒藥物的選擇及安全性

抗 HSV 藥物包括有 acyclovir 以及其前驅物 valacyclovir 和其他核苷酸類似物 famciclovir，penciclovir，sorivudine、brivudine。這裡只有針對抑制 HSV 的藥物 acyclovir、valacyclovir、famciclovir 作分析及探討。

一、Acyclovir (Zovirax)

是常見抗疱疹病毒藥物，一種核苷酸類似物具有針對 HSV 感染的細胞具有高度的選擇性，acyclovir 可以經由腺嘧啶激酶磷酸化進而轉換為 acyclovir-triphosphate 的衍生物，在體內會取代去氧鳥糞嘌呤苷三磷酸 (deoxyguanosine triphosphate)，由於 acyclovir-triphosphate 缺乏 DNA 鏈延長作用的3'hydroxyl group，使得病毒 DNA 無法延長及合成，而達到抗疱疹病毒複製的效果。Acyclovir 的製劑形式包括：有局部使用的軟膏、口服和針劑。感染疱疹病毒的孕婦建議用藥劑量於表二，外用劑一般用於皮膚感染HSV 局部塗擦。新生兒如果在出生後便檢測出感染 HSV，給予體重每公斤 acyclovir 10-15 mg 每8個小時給一次，最少10天，治療療程能夠越快開始越好。

Acyclovir 一般使用於沒有懷孕的病人，表現出高達96%的抑制活性，可以有效減少病毒的擴散。當使用 acyclovir 於孕婦時，acyclovir 會通過胎盤，但是卻不會蓄積在胎兒體內，會經由胎兒的腎臟排出。在哺乳過程中，acyclovir 會釋放到乳汁中，但它並不因此產生的傷害。

 

表二 藥物使用

初次感染 生殖道疱疹	口服	治療期
Acyclovir	5×200 mg	10 days
Valacyclovir	2×500 mg	10 days
再次感染生殖道疱疹
Acyclovir	5×200 mg	5 days
Valacyclovir	2×500 mg	5 days
生殖道疱疹治療
Acyclovir	3×400 mg	持續
Valacyclovir	2×250 mg	從第36周到 分娩為止
新生兒疱疹	靜脈輸注
Acyclovir	3×10－15 mg/kg	14－21 days
抑制新生兒再次感染所發生的皮膚性疱疹
Acyclovir	口服：2－3×300 mg/m2	從數周到數月

 

二、Valacyclovir (Valtrex)

[2-(2 amino-1,6-dihydro-6-oxo-9H-purine-9yl-methothy) ethyl ester ，L-valinate hydrochloride,Valtrex] 為 L-valylester 的 acyclovir，是 acyclovir 的前驅藥物，此藥物是經由口服投與，腸胃道吸收良好，會由肝臟代謝而產生活性，valacyclovir 有較長的半衰期優於 acyclovir，藥物投與次數較少，此外，藥物生體可用率是 acyclovir 的 3-5 倍，然而由於 valacyclovir 較貴，因此減少 valacyclovir 在臨床上的使用，孕婦臨床經驗也較 acyclovir 來的少。Valacyclovir 的作用機轉與 acyclovir 並無不同，但是就藥物選擇上仍以 acyclovir 為主要首選藥物。

三、Famciclovir以及 Penciclovir

Famciclovir [9-(4 hydroxy-3-hydroxymethylbut l-yl) guanine; Famvir]，Famciclovir 也是前驅藥物，在體內轉換成 penciclovir。Famiclovir 就像 valacyclovir 一樣，比 acyclovir 的生體可用率更好，約77%，可經由 deacetylation 和 oxidation 快速被轉換成活性的產物，投與藥物的頻率低，其副作用頭痛及噁心感是常見的併發症，但是並沒有文獻顯示 famciclovir 可以直接使用在孕婦身上，因此不建議用於孕婦。

抗病毒藥物通過胎盤是經由正向擴散進入胎盤，用於孕婦感染生殖道 HSV：acyclovir、valacyclovir，這些藥物的孕婦用藥級數都為B級，沒有證據顯示對懷孕3個月的胎兒會產生畸胎，但是 acyclovir 投與後，會造成其他的併發症，包括腎臟缺損及嗜中性白血球減少症的毒性。因此藥物投與，必須視孕婦及胎兒的狀況投與，當其治療的益處大於對胎兒的危險時便可考慮使用藥物，特別是懷孕後期出現初次感染 HSV 或者是在懷孕初期有嚴重再復發感染。

抑制病毒的整個藥物投與與懷孕的週期有關，文獻中建議，投與必須在懷孕後的第36周開始投與直到生產後，可以減少病毒再復發性以及減少病毒在分娩過程中感染到胎兒。母體服用 acyclovir 時，藥物到達胎兒中的血中濃度很低，藥物的分子量大小是決定的關鍵¹⁴ (表三)。因為研究上有其限制，包括數量，實驗對象以及實驗設計上每個胎兒的不同 (包括血液，腎臟和肝臟代謝上的差異等因素) 仍需進一步做探討。

肆、結論

懷孕過程中感染 HSV，會造成胎盤出現發炎以及多發性阻塞，許多傷害也可能是因為胎盤內環境產生改變，長期下造成胎兒神經方面的併發症。

新生兒疱疹是胎兒經過產道時接觸傷口而得到感染，建議母親進行剖腹生產，可以減少胎兒經過產道直接感染，並於產後對胎兒投與藥物，以及監測是否產生其他嚴重的併發症。胎兒給予藥物仍然是以 acyclovir 及 valacyclovir，因無完整胎兒使用 famciclovir 的文獻資料，還是不建議使用此藥物。

 

表三 藥物比較

藥物	生體可用率	半衰期 (小時)	排出器官
Acyclovir	15-30%	3	藥物原型由腎臟排出
Valacyclovir	55% (of acyclovir)	3	腎臟
Famciclovir	77%	3	轉換為 penciclovir 由腎臟排出

 

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