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Vol. 28 No.2
Jun. 30 2012
中華民國一○一年六月三十日出版

化學治療中不可或缺的角色 — 止吐劑


中山醫學大學附設醫院藥劑科藥師 蕭如君
中山醫學大學醫學系講師 蔡敏鈴

摘要

化學治療的過程中最常出現的副作用首推噁心、嘔吐,不但影響癌症病人對於治療的順從性,也干擾病人日常生活作息,甚至導致食慾不振、疲倦、電解質失衡、營養不良等情形。止吐劑的給予在化學治療中扮演了一個很重要的角色,它對支持癌症病人完成化學治療的周期有其舉足輕重的必要性。根據化療藥物致吐性等級不同,美國臨床腫瘤學會訂定治療指引,建議以不同的藥物單獨或合併使用,以達到預防和治療嘔吐的效果。

關鍵字: 化療引起的噁心、嘔吐、止吐劑、chemotherapy-induced nausea and vomiting (CINV)、antiemesis

壹、前言

化學治療 (簡稱化療) 在目前癌症病人的處置中是無法被取代的,儘管現今不斷開發新的標靶藥物,化療藥物的存在仍舊佔有一席之地。只是化療藥物由於細胞毒殺作用,常常導致病人出現不少副作用,其中最常出現的首推噁心、嘔吐,不但影響病人對於治療的順從性,也干擾病人日常生活作息,甚至導致食慾不振、疲倦、電解質失衡、營養不良等情形。在化療藥物所導致的副作用中,噁心、嘔吐是可以事先預防的,止吐劑的給予也因此在化療中扮演了一個很重要的角色,它對支持病人完成化學治療的周期,確實是有其舉足輕重的必要性。

貳、嘔吐的作用機轉

一、嘔吐的生理機轉

嘔吐是由主要位於延腦的嘔吐中樞所控制 (圖一)1,嘔吐中樞接收人體中各不同部位所傳來的神經傳導刺激,可能來自胃腸道、咽部、大腦皮質、化學受體觸發區 (chemoreceptor trigger zone, CTZ) 等部位。嘔吐的神經傳導物質有血清素 (serotonin)、多巴胺 (dopamine)、組織胺 (histamine)、乙醯膽鹼 (acetylcholine) 及物質P (substance P) 等1

 

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圖一 化療引發嘔吐反應的可能作用機轉

 

二、化療引起嘔吐的機轉1,2

(一)化學受體觸發區

此為化療最為常見的機轉,化療刺激致吐性化學物質釋放之後,經由腦脊髓液或血液傳遞至 CTZ,各種神經傳導物質 (neurotransmitters) 的釋放,直接刺激活化嘔吐中樞 (vomiting center) 致吐。

(二)週邊機轉

其次的常見機轉為週邊作用。目前研究認為主要來自咽部 (pharynx) 和上胃腸道。其中最重要訊息是來自腸道中的迷走神經,迷走神經是啟動嘔吐最重要的神經傳導。化療引起的嘔吐非因化療藥物直接刺激,可能是胃腸道黏膜受到破壞,刺激腸道的神經傳導物質受體,分泌最重要的嘔吐神經傳導物質serotonin (5-hydroxy tryptamine,簡稱 5-HT),藉由迷走神經上的 5-HT3 受體,刺激腦部中的 CTZ 發生嘔吐作用。血清素受體 (serotonin receptors) 在急性嘔吐特別重要,也是目前開發使用最有效的止吐藥。迷走神經的傳導還會分泌另一種嘔吐傳導物質 substance P,來活化神經激肽 neurokinin-1 (簡稱NK-1) 受體,進一步刺激 CTZ 的嘔吐作用,研究發現 substance P 透過和 NK-1 受體的作用,跟延遲性噁心嘔吐的產生有密切相關。

(三)大腦皮質機轉

1. 直接性的:刺激大腦活化。2. 間接性的:心理性的 (聯想起過去的嘔吐經驗),與預期性嘔吐較有關聯。

(四)其他

耳前庭機轉 (Vestibular mechanisms):可能因姿勢的改變 (暈車、暈船、暈機等) 而活化嘔吐中樞;或味覺和嗅覺的改變,主觀認定噁心氣味的刺激而嘔吐。

參、化療引起的噁心和嘔吐分為三類3,4

一、急性嘔吐 (Acute emesis)

大部分出現於化療後1~2小時之間,通常出現的高峰是在1~6小時之間,發生在化學治療後 24 小時內。

二、延遲型嘔吐 (Delayed emesis)

是指發生在化療24小時之後才出現者。

三、預期性嘔吐 (Anticipatory emesis)

意指過去接受化療給予止吐劑效果不佳者,發生在化療前數天至數小時,因心理因素而導致的噁心嘔吐。

肆、止吐劑的分類2,4

目前用於化療所引起噁心、嘔吐的強效止吐劑可分為3類,包括:類固醇 (corticosteroids)、血清素拮抗劑 (type three 5-hydroxytryptamine, 5-HT3 receptor antagonists) 以及神經激肽受體拮抗劑 (neurokinin-1, NK-1 receptor antagonists)。

一、5-HT3 receptor antagonists

其化學結構與 serotonin 類似,可與 serotonin 競爭而選擇性的阻斷上消化道中的 5-HT3 受體,使迷走神經不活化而無法傳遞訊息到嘔吐中樞,藉此阻斷化療所引起的嘔吐。目前第一代 5-HT3 受體阻斷劑有 dolasetron, granisetron, ondansetron, tropisetron,其效果都差不多。隨機對照試驗證實單獨使用 5-HT3 receptor antagonists 會比高劑量較無專一性的藥物 (如metoclopramide) 效果來得好。其效果相當於合併高劑量 metoclopramide 加 dexamethasone。若合併使用 5-HT3 receptor antagonists 加 dexamethasone 效果又優於高劑量 metoclopramide 加 dexamethasone,且副作用也較少。5-HT3 receptor antagonists 口服劑型與針劑的療效相當,在 corticosteroids 的輔助下可顯著提升其效果。

Dolasetron 會影響電器生理活動,可能造成 QT 波延長而引起心律不整的副作用,因此禁止使用針劑劑型。使用口服劑型建議應該密切監測心臟相關檢驗,並避免併用會造成QT波延長的藥物。

第二代 5-HT3 receptor antagonists 有 palonosetron,其親合性是第一代藥物的30~100倍,且有顯著較長的半衰期 (40小時)。就單獨使用以預防中度致吐性化學治療藥物 (表一) 而言,在急性嘔吐及延遲型嘔吐效果都優於第一代,但其劑量並不見得與療效是成正比的,在一個大型臨床試驗中發現,使用 palonosetron 0.75 mg 的病人效果並沒有顯著優於使用 0.25 mg者5。Palonosetron 因其療效之優勢,目前主要臨床用途用於與 glucocorticoids 併用來預防延遲型嘔吐。

 

表一 化療藥物致吐性分級

致吐性分級

高度 (high)

中度 (moderate)

低度 (low)

輕度 (minimal)

不使用止吐劑時發生嘔吐的病人比例

>90%

30-90%

10-30%

<10%

化療藥物

Cisplatin

Mechlorethamine (nitrogen mustard)

Streptozotocin

Cyclophosphamide ≥1500 mg/m2

Carmustine (BCNU)

Dacarbazine (DTIC)

Dactinomycin

Oxaliplatin

Cytarabine >1 g/m2

Carboplatin

Ifosfamide

Cyclophosphamide <1500 mg/m2

Doxorubicin

Daunorubicin

Epirubicin

Idarubicin

Irinotecan

Paclitaxel

Docetaxel

Mitoxantrone

Topotecan

Etoposide

Pemetrexed

Methotrexate

Mitomycin

Gemcitabine

Cytarabine ≤1000 mg/m2

5-Fluorouracil

Bortezomib

Cetuximab

Trastuzumab

Bevacizumab

Bleomycin

Busulfan

2-Chlorodeoxyadenosine

Fludarabine

Rituximab

Vinblastine

Vincristine

Vinorelbine

 

二、NK-1 receptor antagonists

NK-1 receptor 是 substance P 的結合位置,阻斷 NK-1 receptor 可有效減緩噁心、嘔吐感。NK-1 receptor antagonists 在預防因接受中度至高度致吐性化療藥物,所引起之急性嘔吐及延遲型嘔吐效果都很不錯,可顯著降低延遲性噁心、嘔吐的發生率。目前在美國核准的腸外給藥劑型有 aprepitant, fosaprepitant (aprepitant的前驅物),建議劑量為在化學治療前30分鐘給予一次115 mg,接下來在第2及第3天早晨各給予80 mg 一次。

在高致吐性化療組合中,合併 aprepitant 加 5-HT3 receptor antagonists 以及 corticosteroids 來預防急性嘔吐效果是最好的,許多臨床試驗都證實 aprepitant 儘管單獨使用效果不錯,但加上 5-HT3 receptor antagonists 及 corticosteroids 的輔助,往往可達到更顯著的成效。尤其是在以 cisplatin 為基礎搭配的化療,5-HT3 receptor antagonists 有其存在的必要性。

Aprepitant 是 cytochrome P450 enzyme (CYP3A4) 的抑制劑,所以在與 corticosteroids 併用時,若 corticosteroids 最主要目的乃用在止吐時,類固醇的劑量就必須減低。在幾篇臨床試驗結論中建議 dexamethasone 的劑量,第一天應從20 mg 減為12 mg,而第2~3天劑量由1天2次/每次8 mg 減為1天1次/每次8 mg。理論上 aprepitant 與主要經由 CYP3A4 代謝的藥物 (如:cyclophosphamide, docetaxel, etoposide, vinca alkaloids) 併用會延長化療藥物在人體內的時間而增加其毒性,但目前並無足夠的證據證明此交互作用確實發生於合併使用後。

三、Corticosteroids

Corticosteroids 是對抗延遲性嘔吐的最佳武器。Corticosteroids 單獨使用以預防低致吐性化療藥物的副作用,或與 5-HT3 receptor antagonists 和/或 aprepitant 合併使用,來預防較高致吐性化療藥物組合的短期療程,目前都是臨床很廣泛的治療方式。雖然許多 corticosteroids 有各種不同的製劑,可做劑量調整以達到相等的療效,但目前臨床上最廣泛使用的藥物仍舊以 dexamethasone 為主。常見的急性副作用是胃腸道出血。

Corticosteroids 單獨使用來當第一線藥物,以預防中度至高度致吐性化療藥物的嘔吐是不夠的,其存在的意義可讓 5-HT3 receptor antagonists 和/或 aprepitant 的效果顯著提升。

四、其它

用來預防或治療低致吐性化療所引起的噁心、嘔吐副作用之藥物尚有 phenothiazine (如:prochlorperazine, thiethylperazine);多巴胺拮抗製劑 (dopamine antagonist,如:metoclopramide);butyrophenones (如:haloperidol 和 droperidol);cannabinoids (如:dronabinol、nabilone、levonantradol)。這些藥物效果都不若上述三類的效果好,臨床的用途在低致吐性化療組合或當 corticosteroids 的輔助劑,亦或病人發生類固醇使用禁忌症之替代藥物。

輔助的止吐劑則有抗組織胺製劑如:diphenhydramine , hydroxyzine , benztropine,除了可以對抗噁心、嘔吐,還可治療因抗多巴胺製劑所引發的坐立難安及錐體外症候群,副作用主要是嗜睡;安眠藥 benzodiazepines (如:lorazepam) 除了抗嘔吐的效果之外,還有遺忘的作用,可讓病人忘卻不愉快的化療記憶。止吐劑分類及常用建議劑量 (表二)6

 

表二 止吐劑分類及常用建議劑量

藥品 (學名/商品名)

劑量/途徑

主要副作用

副作用處置

Serotonin antagonists

Ondansetron (Zofran)

Palonosetron (Aloxi)

Granisetron (Kytril)

Dolasetron (Anzemet)

Tropisetron (Navoban)

Neurokinin-1 antagonists

Aprepitant (Emend)

Dopamine antagonists

Phenothiazines

Prochlorperazine (Compazine)

Perphenazine (Trilafon)

Substituted benzamide

Metoclopramide (Primperan)

Butyrophenones

Haloperidol (Haldol)
Droperidol (Inapsine)

Corticosteroids

Dexamethasone (Oradexon)

Methylprednisolone (Solu-medrol)

Antihistamines

Diphenhydramine (Benadryl)

Dimenhydrinate (Dramamine)

Meclizine (Antivert)

Cannabinoids

Nabilone (Cesamet)

Dronabinol (Marinol)

Anxiolytics

Lorazepam (Ativan)

8-24 mg iv/po qd

0.25 mg iv ×1劑

1 mg iv 或2 mg po qd

100 mg iv/po qd

5 mg iv/po qd

125 mg/第1天,

80 mg/第 2-3

10 mg po q4-6h

2-4 mg po q4-6h

(max.24 mg/day)

10-40 mg po/iv tid-qid

0.5-2 mg iv/po q4-8h

2.5-5 mg iv q3-4h

4-20 mg iv/po qd

50-100 mg iv qd

25-50 mg iv/po q4-6h

50-100 mg iv/po q4-6h

25-50 mg po qd

1-2 mg bid

2.5-10 mg bid-tid

0.5-2 mg po/iv q4-6h

便秘

嗜睡/疲倦

錐體外症候群

錐體外症候群;靜坐不能

錐體外症候群

QT延長

譫妄;焦慮;失眠

鎮靜;精神混亂

精神混亂;運動失調

精神混亂;鎮靜

給予預防性瀉藥

非藥物治療方法

給予lorazepam,

diphenhydramine,

benztropine

同上

同上

監測心電圖

再次評估使用劑量

再次評估使用劑量

再次評估使用劑量;嘗試改為睡前使用1次/天

再次評估使用劑量

 

伍、止吐劑的治療原則

止吐劑的給予是為了預防與治療化療所引起的噁心、嘔吐副作用,因應其化療藥物致吐性的等級不同,ASCO (American Society of Clinical Oncology) 訂定治療指引,建議以不同的藥物單獨或合併使用以達到預防和治療嘔吐的效果 (表三)7

陸、結論

新一代止吐藥物的進展與止吐治療準則的訂定,已有效改善化療所引起的噁心及嘔吐副作用,對於接受化療的癌症病人,針對其化療藥物做好事前評估,有效的預防與控制嘔吐的副作用,不但可提升病人對化療的接受度,也讓病人更有信心完成治療週期,提升病人的存活率。

 

表三 ASCO 建議化療病人止吐劑治療指引

致吐性等級

止吐劑建議療程

高度 (>90%)

中度 (30~90%)

低度 (10~30%)

輕度 (<10%)

5-HT3 受體阻斷劑:第1天

及 dexamethasone:第1~4天

及 aprepitant:第1~3天

5-HT3 受體阻斷劑:第1天

及 dexamethasone:第1天 (2,3)

(Aprepitant:第1~3天)&

Dexamethasone:第1天

不需預防性給藥

備註:若有給 aprepitant,第2~3可不給

& 當病人合併使用 anthracycline 及 cyclophosphamide 時給予

 

參考資料:

1. Paul J. Hesketh:Chemotherapy-Induced Nausea and Vomiting. N Engl J Med 2008; 358: 2482-2494.

2. 廖繼鼎:臨床腫瘤學,第2版。台北,合計圖書出版社,2010: 1232-1240。

3. David S. Ettinger, Debra K. Armstrong, Sally Barbour.et al: Antiemesis clinical practice guidelines in oncology. Journal of the National Comprehensive Cancer Network 2009; 7: 572-595.

4. Paul J. Hesketh:Prevention and treatment of chemotherapy-induced nausea and vomiting. Retrieved from UpToDate clinical knowledge base, institutional edition. This topic last updated 2011 April.

5. Eisenberg P, Figueroa Vadillo J, Zamora R et al: Improved prevention of moderately emetogenic chemotherapy-induced nausea and vomiting with palonosetron, a pharmacologically novel 5-HT3 receptor antagonist: results of a phase III, single-dose trial versus dolasetron.Cancer 2003; 98(11): 2473.

6. Janet L. Abrahm,Bridget Fowler:Chapter 169 - Nausea, Vomiting, and Early Satiety Walsh.Palliative Medicine , 1st ed. 2011 Elsevier Inc. All rights reserved. www.mdconsult.com.

7. Mark G. Kris, Paul J. Hesketh, Mark R. Somerfield.et al: American Society of Clinical Oncology Guideline for Antiemetics in Oncology: Update 2006. Journal of Clinical Oncology 2006; Vol 24 (18): 2932-2947.

 

 

 

The Indispensable Role in The Chemotherapy – Antiemesis

Ju-Chun Shiao1, Min-Ling Tsai2
Department of Pharmacy1, Institude of Medicine, Chung Shan Medical University2

Abstract

The most common side effects caused by chemotherapy are nausea and vomiting. These discomforts affect the cancer patients' quality of life, thus affecting their compliance with chemotherapy. These side effects can lead to poor appetite, fatigue, electrolyte imbalance, malnutrition, cachexia etc. Successful antiemesis can improve the cancer patient will to receive chemotherapy, thus achieve a more complete treatment of cancer. In accordance with the emetic risk category of each antineoplastic agents, American Society of Clinical Oncology recommends different drug alone or combination in antiemetic regimens.