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Vol. 28 No.2
Jun. 30 2012
中華民國一○一年六月三十日出版

腫瘤溶解症候群的預防與治療


嘉義基督教醫院藥劑科藥師 許育瑋、蔡佩芬、林慧娟

摘要

腫瘤溶解症候群 (tumor lysis syndrome, TLS) 是由於腫瘤細胞快速的被破壞,使原本細胞內各種離子、核酸、蛋白質和代謝物,突然大量且快速釋放到細胞外所導致的嚴重代謝性異常,通常發生於接受化學治療的腫瘤細胞開始大量死亡及細胞內容物溶解之後,主要與腫瘤的體積、腫瘤細胞溶解的程度及患者的種類有關,對於具有高增生速率、高腫瘤負擔以及對化療具高度敏感性的腫瘤,都是發生 TLS 的高危險群。

TLS 主要的預防及治療措施包括水分的補充、校正電解質與腎衰竭的支持性治療;除給予適當的預防與治療措施外,亦須密集的監控電解質變化,必要時應採取更積極的治療措施。TLS 所產生的併發症會影響化學治療的效果甚至後續治療的進行,發生後若沒有即時且適當的治療介入,嚴重時甚至可能造成死亡,因此早期的辨別、預防及治療可以降低這些致死性併發症發生的機會。

關鍵字: 腫瘤溶解症候群、急性腎衰竭、tumor lysis syndrome (TLS)、rasburicase

壹、前言

腫瘤溶解症候群 (tumor lysis syndrome, TLS) 是一種具生命威脅性的腫瘤急症,臨床的徵狀包括噁心、嘔吐、昏睡、水腫、體液過多、充血性心衰竭、心律不整、痙攣、肌肉抽筋、手足抽搐、暈厥及可能發生猝死。這些徵狀常發生於接受化學治療後的12-72小時,但在化學治療前也有可能產生1,2,TLS 所產生的併發症會影響化學治療的效果甚至後續的治療,因此早期的辨別及治療可以降低這些併發症發生的機會。

貳、TLS 的病理生理學

腫瘤溶解症候群是由於腫瘤細胞快速的被破壞,使原本細胞內各種離子、核酸、蛋白質和代謝物,突然大量且快速釋放到細胞外所導致的嚴重代謝性異常 (圖一)。當細胞溶解釋出的鉀、磷、核酸等物質超出體內恆定機制時就會發生 TLS,造成嚴重的電解質異常,例如高尿酸血症、高血鉀症、高磷酸血症、低血鈣症等,在某些情況下,TLS 亦可能會引發急性腎衰竭甚至造成死亡2,3

參、發生率及危險因子

TLS 在不同的腫瘤及患者有不同的發生率,主要與腫瘤的體積、腫瘤細胞溶解的程度、患者的種類有關。腫瘤的體積越大,投與有效的抗癌藥物後所釋放出的細胞內物質越多。像是急性淋巴性白血病 (ALL) 及 Burkitt's lymphoma 這些具有高增生速率、高腫瘤負擔 (large tumor burden),以及對化學治療具高度敏感特性的腫瘤而言,是發生 TLS 的高危險群;而當患者具有如腎衰竭、寡尿或脫水…等危險因子時,發生 TLS 的機會則大幅增加4

肆、TLS 的分級

目前對於 TLS 症候群並無統一或明確的定義及分類方法5,目前較新且完整的分級是在2004年由 Cairo 和 Bishop 提出的分級方式,此方式將生化值異常但無臨床症狀的患者,由臨床症狀嚴重且需醫療介入的患者中區分出來,進而分成 laboratory tumor lysis syndrome (LTLS) 以及 clinical tumor lysis syndrome (CTLS) 兩部分 (表二),再依據 LTLS 及 CTLS 將 TLS 的嚴重程度分為五個等級1 (表三)。此分級方法可即早確認並清楚了解患者腫瘤溶解症候群的嚴重程度。

 

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圖一 TLS 的病理生理學3

 

 

表二 Cairo-Bishop*對 LTLS 及 CTLS 的定義1

LTLS†

 

CTLS‡

檢驗項目

數值

 

臨床表徵

尿酸

≥ 476 μmol/L 或增加的數值超過基準值的25%

 

肌酐酸值≥1.5倍正常值的上限#

鉀離子

≥ 6.0 mmol/L或增加的數值超過基準值的25%

 

心律不整/猝死

磷離子

≥ 2.1 mmol/L (兒童),≥1.45 mmol/L (成人);

或增加的數值超過基準值的25%

 

癲癇

鈣離子

≤ 1.75 mmol/L 或增加的數值超過基準值的25%

   

*:修改自1993年Hande和Garrow的分類方式

†:LTLS 的定義為在開始化學治療的前3天或後7天內,血中尿酸、鉀、磷或鈣離子有任2項或2項以上數值改變超過25%或超過 (低於) 正常值;此方式為假設患者正接受或將接受適當的水化 (+尿液鹼化) 及降尿酸藥物

 

正常值的上限#:> 1歲<12歲,61.6 μmol/L;≥12歲<16歲,88 μmol/L;≥16歲的女性,105.6 μmol/L,男性114.4 μmol/L

‡ CTLS 的定義為符合 LTLS且有上述至少一項的臨床症狀;此方式為假設生化數值有代謝性變化的證據,且出現臨床毒性並需要治療

 

表三 Cairo-Bishop 對 TLS 的分級標準1

 

第0級*

第1級

第2級

第3級

第4級

第5級

LTLS

--

+

+

+

+

+

肌酐酸†/††

≤ 1.5倍ULN

1.5倍ULN

>1.5-3倍ULN

>3-6倍ULN

>6倍ULN

死亡

心律不整††

不需任何

介入

不需緊急的醫療介入

出現症狀且無法完全的由藥物或儀器控制

威脅到生命

死亡

癲癇

--

出現1次短暫的全身性發作,藉由藥物控制良好,或偶而出現局部運動發作但不影響生活起居

伴有意識改變且控制不良,雖有藥物治療仍出現全身性發作

任一種癲癇持續性、反覆性發作且不易控制 (如:重積性癲癇、難治療性癲癇)

死亡

ULN: 正常值上限 (upper limit of normal)

CTLS 為有1個或1個以上的臨床症狀並同時有 LTLS

以最嚴重的 CTLS 症狀來分級

*:無發生 LTLS

†:若患者的血中肌酐酸大於該機構設定正常值上限的1.5倍時,即被認定有肌酐酸升高

††:非直接或可能間接由治療藥物所引起的

 

伍、TLS 的預防及治療

預防及治療 TLS 的關鍵為了解 TLS 的病因、生理表現及相關危險因子,並能即時發現及分辨出高危險的患者;除給予適當的預防措施並密集的監控電解質變化外,必要時亦即應採取更積極的治療措施。

由於 TLS 會造成病人嚴重的代謝及電解質異常,所以應針對病人的症狀立即給予積極的治療,相關處理措施敘述如表四。

一、水分的補充

除非病人出現急性腎衰竭及寡尿的症狀,否則充分的給予水分及積極的給予利尿劑是主要的治療方式1;水份的補充應該在化療前2天就開始,並在化療後連續給予2-3天。除非病人有體液超載風險或其他禁忌,否則所有具 TLS 危險的患者皆建議應積極的給予水分。

水分以及尿液量的增加,可以改善血管內容積、增加腎臟血流及腎絲球過濾率,同時可以增加尿酸及磷離子經由尿液排除,沉澱亦較不易發生2,6。患者應隨時接受2-4倍每日維持量的體液 (約2-3 L/m2/d或200 mL/kg/d (若≤10 kg)),並維持≥100 mL/m2/h (若≤10 kg:3 mL/kg/h) 的尿量1。除了適當的水分外,若沒有證據顯示有急性阻塞性尿路疾病或低血容積,可能需要利尿劑來維持尿量,包括 mannitol (0.5 mg/kg) 或 furosemide (0.5-1.0 mg/kg)。在嚴重寡尿或無尿的情況下,可以考慮單次 furosemide (2-4 mg/kg) 來改善或開始尿液的排出,尿液的比重應維持在≤ 1.011。鉀、鈣及磷離子在一開始應避免加入輸液中,以避免產生高血鉀、高血磷或鈣磷沉積。

二、高磷酸血症

高血磷通常發生在化學治療開始後的24-48小時,當細胞被破壞後磷離子大量釋放且超過腎臟排除的閾值時發生6。高磷酸血症亦可能會因尿酸沉積或其它併發症導致的急性腎功能不足而惡化,同時高血磷所導致腎小管的鈣磷沉積也可能發展成急性腎衰竭;當鈣磷乘積>70時會增加發生鈣磷沉積的風險,並增加腎小管發生鈣磷沉積的風險,進而導致或惡化腎衰竭1

一般而言,當血中的磷 ≥ 2.1 mmol/L時,建議應開始藥物的使用,一般常見為靜脈和口服劑型的磷結合劑;即使使用了磷結合劑,有時高磷酸血症仍會非常嚴重而需要其他更積極的治療;例如像是連續性腹膜透析、血液透析或連續性靜脈血液過濾 (CVVH) 都曾成功的使用在急性 TLS 及嚴重的高磷酸血症病人1

三、高尿酸血症

高尿酸血症通常是因為腫瘤細胞被破壞後釋出大量的核酸所致,通常在開始治療的48-72小時後發生1,6;當在酸性的 PH 下,腎小管容易生成尿酸結晶導致阻塞,進而發展成急性阻塞性尿路疾病及腎衰竭1

高尿酸血症的治療及預防目標為降低尿酸的生成及增加腎臟的排除,分述如下。

(一)水分的補充

預防及治療高尿酸血症最好的方式仍是補充足夠的水分,除了腎衰竭或寡尿的患者外,對於有發生中到重度 LTLS 或 CTLS 危險的患者,都建議應補充足夠的水分並儘可能使水分的攝入和排出達到平衡2,補充的方式同前述。

(二)尿液鹼化

在酸性的尿液中尿酸會沉積在腎小管,將尿液鹼化可以增加尿酸的溶解度。目標應將尿液的PH值提高至 > 7.0,以每小時150~300 mL 的速率輸注等張的 sodium bicarbonate 可以達到有效的利尿及尿液鹼化;但因為鈣及磷在鹼性環境下可能產生沉澱並使腎衰竭惡化,因此在給藥前應審慎評估,並於尿酸值正常後立即停止;然而,尿液鹼化雖然可以促進尿酸的排除,但無法增加 xanthine 及 hypoxanthine 的溶解度6

另外要注意的是,在沒有足夠的尿液排出量下,提高尿液的 PH 值來預防尿酸結晶並沒有效益,因此,若有尿液鹼化副作用的風險存在 (如:代謝性鹼中毒、鈣磷沉積等),亦沒有明確好處的證據下,目前多數專家皆不建議使用 sodium bicarbonate 來預防或治療 TLS 6

(三)Allopurinol

Allopurinol 是 xanthine oxidase 的競爭抑制劑,可以抑制 xanthine 和 hypoxanthine 代謝成尿酸。口服劑量為 50-100 mg/m2/dose Q8H (最大劑量300 mg/m2/d) 或10 mg/kg/d 分成每8小時投與 (最大劑量800 mg/天)。若是 TLS 中度危險的患者,應在開始化療前的12-24小時即開始治療,並持續至尿酸降低至正常值以及腫瘤負荷、白血球數目及其他生化值降低至低危險程度;而對於原本就存在高尿酸血症的患者,則以 rasburicase 治療較適當2

須注意的是,allopurinol 只能夠預防尿酸的新合成,並不能降低之前原本就已經存在的尿酸,因此尿酸的降低可能需要2-3天或更久的時間6,7;另外 allopurinol 會增加 xanthine 和 hypoxanthine 的血中濃度,而且 xanthine 在尿中的溶解度比尿酸低,可能在腎小管產生結晶導致發生急性阻塞性尿路疾病6

(四)Rasburicase

Rasburicase 是基因重組的尿酸氧化酵素 (urate oxidase),可以促進尿酸轉化成溶解度較高的allantoin,建議可使用於與 LTLS 或 CTLS 有關的高尿酸血症或是一開始即為 TLS 的高危險群患者,以及以 allopurinol 作預防性治療但仍發生高尿酸血症的 TLS 中度危險患者2,8

Rasburicase 的劑量為每天0.15-0.2 mg/kg,連續使用5天2,8;然而,在較新的的研究數據中發現,rasburicase 以每天0.05-0.2 mg/kg較低的劑量及1-3天較短的使用期間,可能與一般劑量的效果相當且更具經濟效益1。因此,依據目的為預防或治療的不同調整劑量外,亦應定期監測尿酸值來調整 rasburicase 的劑量。一般在開始 rasburicase 治療後,多數專家建議即可停止 allopurinol 的使用,然而目前並沒有明確的數據來證明繼續使用 allopurinol對臨床結果是好或壞2。就 allopurinol 及 rasburicase 的選擇上,對於未出現 LTLS 或 CTLS 以及屬於 TLS 低風險的患者,可以使用 allopurinol 來作為預防高尿酸血症之措施;而對於已存在有 LTLS 及 (或) CTLS 的高風險患者,則較適合以 rasburicase 來預防及治療高尿酸血症1,5,8

特別需注意的是,在室溫下,血液檢體中的 rasburicase 因為會持續造成尿酸的分解,進而影響尿酸檢驗的準確性,因此檢體採樣後應立即置於冰水中直至檢驗結束,一般最好在採檢後4小時即完成檢驗2

 

表四 腫瘤溶解症候群相關的電解質異常處理方式1, 9,10

高磷酸血症

中度 (≥2.1 mmol/L)

限制磷酸塩的攝取(避免靜脈注射和口服磷酸塩;限制飲食來源)

給予磷酸塩結合劑

Calcium acetate*:成人2-3錠 (1334-2668 mg) 隨餐服用;或

Calcium carbonate*:成人1-2 g 隨餐服用;兒童30-40 mg/kg 隨餐服用#;或

Sevelamer:成人800-1600 mg 隨餐服用;兒童40-54 mg/kg 隨餐服用;或

Lanthanum carbonate:成人500-1000 mg 隨餐服用#;或

Aluminium hydroxide:成人300-600 mg (兒童12.5-37.5 mg/kg) 每天四次隨餐服用 (腎損傷病人應避免使用;為避免發生鋁中毒,建議使用天數1-2天)

重度

透析, CAVH, CVVH, CAVHD 或 CVVHD

低血鈣症 (總血清鈣≤1.75 mmol/L;離子鈣≤0.8 mmol/L)

無症狀時

不需治療

有症狀時

緩慢靜脈輸注 Calcium gluconate:成人1 g (兒童50-100 mg/kg) 並監測 ECG,5-10分鐘後若症狀或 ECG 的異常仍存在則可再重複給予

高血鉀症

中度且無症狀時 (≥6.0 mmol/L)

避免給予靜脈和口服的鉀離子

監測 ECG 和心臟節律

Sodium polystyrene sulphonate:成人口服15-30 g (兒童1 g/kg),需要時可每4-6小時使用,一天最多使用4次

重度 (>7.0 mmol/L) 及/或出現症狀

同上,加上

緩慢靜脈注射 Calcium gluconate:成人1 g (兒童100–200 mg/kg) 及/或

Regular insulin (0.1 unit/kg) + D25 (2 mL/kg) 靜脈注射

Sodium bicarbonate:成人45-50 mEq (兒童1-2 mEq/kg)

Albuterol:成人 10-20 mg 加在4 mL的 NS 以大於20分鐘的時間吸入 (孩童0.1-0.3 mg/kg/次)

透析

腎功能障礙 (無尿症)

體液及電解質的治療

尿酸和磷酸塩的治療

調整由腎排除藥物的劑量

透析(血液透析或腹膜透析)

Haemofiltration (CAVH, CVVH, CAVHD 或 CVVHD)

CAVH=continuous arteriovenous haemofiltration,連續性動靜脈血液過濾

CVVH=continuous venovenous haemofiltration,連續性靜靜脈血液過濾

CAVHD=continuous arteriovenous haemodiafiltration,連續性動靜脈血液透析

CVVHD=continuous venovenous haemodiafiltration,連續性靜靜脈血液透析

*含鈣的結合劑,低血鈣病人ㄧ般優先選擇,避免用於高血鈣病人

#兒童劑量只有少數經驗

 

四、急性腎功能障礙

急性 TLS 期間發生的急性腎臟功能障礙通常是由多種原因所造成,其中最主要的2個原因是容積耗損及尿酸性腎病變。治療急性 TLS 引起的腎功能障礙首先應小心監測輸液的攝取及排出量、校正電解質及治療高血壓;接著處理高尿酸血症、高磷酸血症,避免尿酸、xanthine 及鈣磷在腎臟產生結晶及沉積,這對於治療和避免進一步的腎功能損傷非常重要。若腎功能仍持續衰退和急性 TLS 的病人則需要像是透析等更積極的治療方式1

陸、結論

TLS 所產生的高尿酸血症、高磷酸血症、高血鉀症、低血鈣或急性腎衰竭是具生命威脅性的情況,當具發生 TLS 風險的病人接受化學治療時,應密切監測病人每天的體重和評估尿量,尿酸、乳酸去氫酶、肌酐酸、鉀、磷及鈣的濃度也都必須密集的測量。發生 TLS 後若沒有即時且適當的治療介入,嚴重時甚至可能造成死亡,因此早期的辨別、預防及治療可以降低這些致死性併發症發生的機會。

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Prevention and Management of Tumor Lysis Syndrome

Yu-Wei Hsu, Pei-Fen Tsai, Hui-Chuan Lin
Department of Pharmacy, Ditmanson Medical Foundation Chia-Yi Christian Hospital

Abstract

Tumor lysis syndrome (TLS) is a category of metabolic derangements which caused by the massive and rapid release of cellular constituents into the systemic circulation after the rapid lysis of malignant cells. The syndrome is seen most frequently after large amount of cell lysis in patients who exposed to cytotoxic therapy. Malignancies with high proliferative rate, large tumor burden, or high sensitivity to cytotoxic therapy are generally considered at high risk of TLS.

The major interventions include hydration, metabolic abnormalities correction, and supportive treatment of renal failure. Electrolyte levels should also be monitored closely, and aggressive treatment should be taken if necessary. Complications resulting from TLS may influence the efficacy or further treatment of chemotherapy, and may cause death without immediate and adequent interventions. Early recognition, prevention and treatment can decrease the risk of those fatal complications.