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Vol. 28 No.2
Jun. 30 2012
中華民國一○一年六月三十日出版

青春期多囊性卵巢症候群之治療

奇美醫院藥劑部藥師 陳蓉芳、王慧瑜

摘要

青春期的多囊性卵巢症候群,典型的特徵有不規則月經、痤瘡、多毛症、和胰島素抗性。在治療方面首要目標為改變生活形態;在藥物治療方面以複合型口服避孕藥和 metformin 最被推崇。現今多囊性卵巢症候群的危險因子已有多項被確立,臨床醫師針對青春期的病人應給予提醒;若能早期接受治療,即可減少併發症的發生。

關鍵字: 青春期、多囊性卵巢症候群、胰島素抗性、adolescence、polycystic ovary syndrome、insulin resistance

壹、前言

多囊性卵巢症候群 (Polycystic Ovary Syndrome,簡稱 PCOS) 常見於不孕婦女;若是發生於青春期的女性,好發族群為體重過輕的早產兒、罹患心血管疾病的早產兒、或家族史有第二型糖尿病者1。臨床上如果發現青春期的少女有多毛症、持續性痤瘡、月經不規則或肥胖等,應懷疑是否患有 PCOS。PCOS 的患者除了可發現外觀上及生殖系統異常外,在生化檢驗部份也可能有雄性素或黃體激素 (luteining hormone, LH) 徧高的情形2

貳、 臨床特徵

PCOS 因臨床上的差異性大,且無主要的特徵,因此在診斷上常具有挑戰性。例如,有些病人存在著高雄性素,但並沒有無排卵的情形;另外,也有些病人在影像學上是沒有多囊性卵巢的情形。下列是 PCOS 目前己被發現的臨床特徵。

一、高雄性素

若有高雄性素者,大多會有多毛症、嚴重痤瘡、或局部掉髮等問題;在針對多毛症的部份臨床上可使用 Ferriman-Gallwey Scoring System 來評估嚴重程度,但在某些情況下也有可能有多毛症,例如肢端肥大症、基因遺傳、或是服用 steroid、phenytoins、diazoxide、或 cyclosporine;故在診斷上應留意3。PCOS 的患者約有三分之二的患者有多毛症和高雄性素,相反的也就是說有三分之一的患者雖有多毛症但不具有高雄性素;因此部份青春期 PCOS 患者可能在臨床上有高雄性素,但無多毛症的情形3

二、月經不規則

青春期女性因 PCOS 引起的無排卵情形,在治療上常常會被延誤,因為不論是病人、家屬或是醫生對於少女的月經週期變化往往是不確定的。由統計顯示約有三分之二的 PCOS 少女或成人皆有停止排卵的症狀。下面為青春期無排卵引起月經週期不規則的情形:(一) 閉經 (指初經在15歲還沒來) (二) 月經量過少 (定義為一年少於四次;有少數的病人為一年來八次;即45天來一次月經) (三) 續發性閉經 (即第一次月經來後90天無月經) (四) 不正常的子宮出血 (即再次出血的時間少於21天,持續出血時間大於7天)4,5。在 PCOS 患者有正常的月經週期並不代表有規律的排卵週期;約有一半的患者在初經來之後兩年為無排卵但有正常月經週期6。青春期患者若有不規則月經者,通常血清中的雄性素濃度會較規則月經者來的高;研究顯示在青春期若有較高的雄性素者,通常會持續至成人7

三、影像學多囊性卵巢

PCOS 的患者,因過多的雄性素刺激卵泡而使的卵泡無法成熟排卵,因此在做超音波檢查時可發現 PCOS 患者兩邊卵巢累積了許多退化性濾泡,這些退化性濾泡大小約2~8 mm,數量在每邊卵巢常大於10個以上。隨著時間愈久,這些小囊會分布在卵巢周圍的外側,中間則為實心的間質所佔據。

四、 肥胖和胰島素抗性

約有50% PCOS 的患者在病程的初期有肥胖的症狀,若無肥胖者,仍有大於50%者有較高的體脂肪。另外,PCOS 的的患者多數會有胰島素抗性,臨床上的特色為黑色棘皮病和代謝症候群8

參、診斷

PCOS 的診斷主要是針對高雄性素、排卵異常、超音波影像學,診斷方式共有三種;第一種是1990年的 National Institutes of Health (NIH) criteria,診斷標準為高雄性素或排卵異常;NIH 至今仍為最常被使用的診斷方式。第二種是2003年 Rotterdam criteria,它與 NIH criteria 不同的部分是,增加影像學的診斷,診斷項目中至少要符合兩項。第三種為2006年 Androgen Excess Society (AES) criteria,此診斷是三者中最嚴謹的,一定要有高雄性素和卵巢異常;此三種診斷中,因 AES criteria 最為嚴謹,故最適合使用於青春期患者的診斷9

肆、病理機轉

目前整個病理機轉仍不明,可能的致病機轉有以下幾個說法:一、推測可能是類固醇調節異常,導致高雄性素10。二、可能是腎上腺製造過多的雄性素。三、性激素結合球蛋白 (sex hormone-binding globulin,SHBG) 偏低;因 SHBG 具有結合雄性素的功能,即睪固酮;但有些患者雖有正常的睪固酮,但因 SHBG 偏低,而導致游離態的睪固酮增加,而造成雄性素過多的症狀。因此有一些青春期的患者,雖然有正常的雄性素,但多毛症的情況卻很嚴重11。四、下視丘-腦下垂體的功能異常,使得黃體生成素 (LH) 相對於促卵泡素 (FSH) 比值上升,而使雄性素製造增加2。五、胰島素抗性會導致胰島素代償性的分泌增加,當過高的胰島素則會刺激卵巢雄性素的釋放;現今有學者認為胰島素抗性而導致的高雄性素,可能是 PCOS 最重要的病態生理12

伍、治療

青春期 PCOS 的治療主要針對三個部份,不規則月經、多毛症、胰島素抗性。

一、不規則月經

患者一旦有不規則月經時,一定要立即接受治療,因為在慢性停止排卵的狀況下,易造成子宮內膜增生,導致子宮內膜癌。另外,若為子宮不正常的出血或月經量過多時,則有可能造成貧血。在治療上複合型口服避孕藥,是青春期患者的第一線用藥,尤其是高雄性素患者。所謂複合型口服避孕藥即包含了雌激素和黃體素,黃體素可抑制子宮內膜增生,雌激素可增加血清中雌性素的濃度。在口服避孕藥使用後第18至21天,可將雄性素正常化。在正常婦女雄性素是介於70-90 ng/dL,PCOS 患者會低於150 ng/dL。

在複合型口服避孕藥中的黃體素較為特別,是具有抗雄性素或低活性雄性素的黃體素。例如:Drospirenone 是 spironolactone 的衍生物,具有弱的抗雄性素和抗礦物皮質酮。Drospirenone 特別適合用於多囊性卵巢症候群;因為它除了可以控制不規則月經外,還可治療多毛症及體重增加的問題,此代表藥物為Yaz。另外,Norgestimate 是具有低雄性素的黃體素;含有 norgestimate 與 ethinyl estradiol (EE) 的避孕藥 Ortho-Tri-Cyclen,是 FDA 允許可用於痤瘡治療的藥物。而 ethynodiol diacetat 是具有低雄性素的黃體素,Ethynodiol diacetat 與EE複合的避孕藥 Zovia,可針對功能性子宮出血者,需大劑量雌激素者9

經過三個月的治療,可評估口服避孕藥對不規則月經是否有改善。若治療是有效的,建議使用至性器官成熟,即初經來後五年;另外,若是以口服避孕藥治療高雄性素,則經治療18至21天,雄性素會降至正常值。若無改善,應查明是否有其它原因所造成。

在使用口服避孕藥時需注意下列幾點:(一) 一般的口服避孕藥有鈉水滯留的特性,會有體重增加的風險;若體重過重者,建議可選用複合型口服避孕藥。(二) 在發育期身材嬌小者,因口服避孕藥會抑制生長激素,故不建議使用。(三) 口服避孕可能會有靜脈栓塞等風險,其發生機率與劑量和時間長短呈正相關。

若於發育階段的患者,可選擇單用黃體素來控制不規則月經;黃體素代表性的藥物為 progesterone、medroxyprogesterone;黃體素可快速降低雄性素;但卻無法改善多毛症。單用黃體素雖可避免心血管疾病或乳癌等風險,但卻可能造成情緒的變化、水腫、乳房疼痛等情形。若以黃體素治療不規則月經,治療六週即可有正常的月經週期。

對於無法忍受口服避孕藥,並使用 progestins 後治療效果不佳者,可選用促性腺激素釋放素 (gonadotropin releasing hormone, GnRH) 的治療方式 (例如:depot leuprolide)。GnRH 的治療不建議使用於小於16歲的患者,因為可能會影響到骨頭發育,建議在治療過程中應監測骨密度9

二、多毛症

在多毛症的治療可使用刮除、化學藥劑或蠟的方式來去除。而在藥物的部份,根據2008 Endocrine Society Guidelines 指出口服避孕藥為治療多毛症的第一線用藥。口服避孕藥的選擇仍建議選用複合型口服避孕藥,即具抗雄性素的黃體素,例如 cyproterone 或 drosperinone;若要以抗雄性素藥物治療,建議一定要和口服避孕藥併服,因為抗雄性素藥物會擾亂月經;抗雄性素代表性的藥物有 spironolactone、cyproterone acetate、flutamide、finasteride;目前已較少使用 spironolactone 來治療,此外也不建議使用 flutamide 來治療,因有肝毒性的報導;而 finasteride 是較 spironolactone 弱的抗雄性藥物。若以口服避孕藥和抗雄性素藥物治療多毛症,約六個月後可改善11

三、胰島素抗性

肥胖是造成胰島素抗性的重要原因,若能改善肥胖問題,即可改善胰島素抗性。胰島素抗性常會有黑色棘皮症和代謝症候群等併發症,易增加心血管等風險;此外近年來有研究指出,減重後可減少卵巢製造雄性素和恢復排卵功能,因此有學者認為胰島素抗性是 PCOS 主要的病因13

目前 metformin 已被證實可做為輔助性治療 PCOS,研究指出 metformin 可提供子宮內膜保護作用、改善排卵月經週期,並能輕微的降低雄性素,但無法降低雄性素至正常值。相對於其它胰島素增敏劑,metformin 是目前最常使用於 PCOS 的藥物;因為 metformin 除了上述的優點之外,對於體種的控制也有不錯的效果,相對於 thiazolidinediones 類,metformin 具有較少的肝毒性;在成人也可使用於無法生育需促進排卵之患者。Metformin 常用劑量為1.5-2.5 mg/day bid or tid,但目前對於應治療多久,以及長時間服用是否有安全性等問題,仍無一致的答案11

陸、結論

青春期的女性若有 PCOS 的特徵時,應早期發現並積極接受治療,因為 PCOS 除了可能會造成無法生育之外,也可能造成子宮內膜增生,而併發子宮內膜癌;若一旦確診為 PCOS,除了配合藥物治療外,應保持理想體重,並著手飲食及運動計劃,以防止糖尿病、代謝症候群、及心血管疾病等併發症。

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Polycystic Ovary Syndrome in Adolescents

Jung-Fang Chen, Hue-Yu Wang
Department of Pharmacy, Chi-Mei Medical Center

Abstract

Polycystic ovary syndrome (PCOS) in adolescence typical features includes irregular menstrual cycles, acne, hirsutism, and insulin resistance. Treatment of PCOS is symptomatic. Lifestyle changes are a first-line intervention; however, increasing evidence suggests that metformin and estrogen-progestin combination pill maybe beneficial. Several risk factors for PCOS have been identified and clinicians should be alert for this condition already in adolescence. Early intervention and patient counseling might be the key for prevention of co-morbidities of PCOS.