摘要
抗結核藥物常引起無症狀的肝指數上升，當肝指數持續上升而導致嚴重肝毒性，若未能及時診斷和處置，可成為致命的副作用，即使未能造成致命的副作用，病人也可能因副作用所產生的不適而自行中斷藥物治療，造成治療失敗或疾病的復發，甚至導致抗藥性的產生。
給予抗結核病藥物時，應以體重來斟酌給藥劑量，監測相關數值，方可減少肝毒性的產生和其產生後的影響。本案為用藥疏失導致藥物劑量過高所引起之肝毒性，因此本篇除了探討抗結核藥物引起肝毒性之處置外，亦利用魚骨圖分析找出其用藥疏失發生之根本原因，並分享本院建構之預防措施。
關鍵字： 抗結核病藥物、肝毒性
壹、前言
根據美國胸腔科學會診療指引1，一個結核病的新病人處方為 isoniazid (INH) + rifampicin (RMP) + ethambutol (EMB) + pyrazinamide (PZA) 使用兩個月，再使用 INH+ RMP+ EMB 四個月。INH 和 RMP 均由不同機轉導致肝毒性且與劑量相關，若再併用 PZA，則會增加相互肝毒性的產生，INH 和其代謝產物 hydrazine 以及 RMP 皆會加強 INH 的細胞毒性，而 INH 和其代謝產物 hydrazine 則是會加強 PZA 的細胞毒性2。
投與此類藥物時，應依照體重給予適當劑量，否則容易產生與劑量相關的肝毒性。使用藥物前，經由危險因子評估和相關數值監控，雖然不能完全預防其產生，但可在發生初期提早停藥和治療，以降低對病人的傷害。本次案例因醫護人員未實際測量病人體重，造成藥物劑量過高，導致不良反應，事後，本院召開感染控制討論會探討此次用藥疏失。吾人利用魚骨圖 (fishbone diagram) 來分析此用藥疏失 (medication error) 產生的可能近端原因，並討論出根本原因，將其改善之。
貳、案例報告
本案為97歲女性，身高150 cm，為長期臥床的病人，12/4日因診斷為泌尿道感染而入院，入院登記時，病人因臥床無法測量體重，因此詢問家屬，家屬告知病人體重約為50 kg，因此在護理紀錄上記載約50 kg。在例行性胸部X光檢查發現左上肺浸潤，12/13日痰塗片為陽性後續痰液培養證實為結核分枝桿菌 (Mycobacterium tuberculosis)，12/14日時醫師依體重50 kg 給予 INH 300 mg、RMP 600 mg、PZA 1500 mg 和 EMB 800 mg 治療，服藥一星期後 (12/20日)，病人出現 total bilirubin (Bil-T) 和 direct bilirubin ( Bil-D) 上升超出正常值 (表一)，且病人無B肝、C肝和超音波檢查無異常，醫師推測病人可能為抗肺結核藥物引起之不良反應，於21日停止所有抗肺結核藥物治療，在停藥後兩天 (23日) 病人麩草醋醯轉胺酶 (GOT) 升至218 IU/L為正常值上限 (upper limited normal, ULN) 的4倍，而麩丙酮醯轉胺酶 (GPT) 上升至93 IU/L 為2倍 ULN。休息數日後，12/29日病人 GOT/GPT、Bil-T 和 Bil-D 值回復正常，依病人當時被認為的體重50 kg，隨即使用 INH 300 mg，病人在連續使用 INH 六天後 (1/3日)，病人 GOT/GPT 升至122/66 IU/L，因此再度停止使用 INH，由於藥物引起之肝毒性常與劑量相關，1/7日時醫師重新量病人體重，發現病人體重為32公斤，1/9日時醫師依小量漸進式試驗流程重新給藥。1/21日 GOT/GPT 上升至67/47 IU/L，此時 PZA 劑量已增加至1000 mg 服用至第四天，因此醫師當天降低 PZA 劑量至750 mg，最後病人以 INH 200 mg、RMP 450 mg、PZA 750 mg 和 EMB 800 mg 治療。1/25日病人痰塗片結果為陰性，病人即出院並持續接受藥物治療，在2/8日回診時，痰塗片再度測得為陰性，GOT/GPT 為33/17 IU/L，目前仍繼續治療中，以上病人結核病用藥可參考表一。
表一 住院期間肺結核相關用藥及肝毒性相關檢驗數據
參、討論
肝毒性為抗結核病藥物常見的副作用，大多數的患者經歷肝炎停藥後，仍可成功地再使用結核病藥物，針對停藥後再給藥物的方式，台灣與世界衛生組織所提供的診療指引是採小量漸進式給藥 (表二)，由低劑量至高劑量逐一加入，而美國則是直接給予病人所需劑量逐一加入。然在2001年 K. Tahaolu 等人的研究指出3，從低劑量漸進式給藥 (n=20) 相較於直接給予病人所原本所使用的劑量 (n=25)，在肝毒性再復發的機率分別為0% 和 24% (p=0.021)，但在2010年 Surendra K. Sharma 等人的研究則是持相反的意見4，其將產生肝毒性的病人族群分成三組，分別為第一組直接給予病人正常使用劑量全部的藥物 (n=58)、第二組採漸進式給藥但未將劑量降低 (n=59)，而第三組則是採小量漸進式給藥 (n=58)，實驗結果肝毒性再復發的機率分別為13.8%、10.2%和8.6%，並未達到統計上差異 (P<0.69)。本次個案在重新給予結核病藥物時，直接 INH 300 mg 時，由於300 mg 高於正確劑量，病人再度經歷了肝指數異常而延長了住院時間，之後因發現體重的問題，並改採用小量漸進式給藥，當 PZA 在劑量增加到1000 mg 時，病人又再度經歷肝指數的上升，由於病人在服用 PZA 500 mg 時，無肝指數上升，因此醫師降低劑量至500 mg 至1000 mg 之間的750 mg，在休息後肝功能回復正常。由此可知，小量漸進式給藥的好處為當病人再度肝指數上升時，可以迅速的找到病人適合的劑量。
抗結核病藥物引起肝毒性其危險因子包括年齡大於60歲、女性、BMI 過低、亞洲種族和本身存在肝臟相關疾病，除此之外基因型如 CYP450 2E1 homozygous wild type 和 glutathione S-transferase homozygous null genotype 等也被認為是較容易產生肝毒性的基因型5。而根據研究指出，INH 產生之肝毒性其嚴重程度與其劑量有關，而 RMP 係透過與劑量相關 (dose dependent) 地競爭性阻斷膽汁排除造成肝毒性6。 而 PZA 所產生之肝毒性則與劑量成正相關1。因此，醫師應知道病人確切的體重，方可開立正確處方，使病人有效的得到治療而避免副作用的產生。
表二 藥物性肝炎小量漸進式給藥試驗流程
(台灣結核病診治指引, 2011)
天數 |
藥物 |
劑量 (mg/天) |
GOT, GPT, Bil-T 檢測 |
0 |
- |
- |
+ |
1 |
INH |
100 |
_ |
2 |
INH |
200 |
_ |
3-5 |
INH |
Full dose |
+ |
6 |
+RMP |
150 |
_ |
7 |
+RMP |
300 |
_ |
8-10 |
+RMP |
Full dose |
+ |
11 |
+PZA |
250 |
_ |
12 |
+PZA |
500 |
_ |
13 |
+PZA |
Full dose |
+ |
附註：1. 逐一加藥的過程中可以同時使用足夠劑量的EMB。
2. 若病人之藥物性肝炎嚴重或產生黃疸，在成功地重新使用上INH及RMP之後不建議嘗試加入PZA。
本次個案為97歲、女性、BMI 為14，亞洲人種，雖無肝臟相關疾病，但符合四項危險因素，特別是高年齡族群，在投藥時應依體重給予藥物並特別監測肝毒性的產生，但此次醫院在監控上未確實，未實際秤量病人體重而相信家屬口述的體重，造成體重錯誤，使得病人攝取過高劑量的抗結核病藥物而產生肝毒性。
本次個案發生後，本院結合護理人員、結核病個案管理師、醫師以及藥師召開討論會，將本次用藥疏失發生的可能近端原因，用魚骨圖 (圖一) 分析之，發現導致本次不良反應的四大類原因中，均為缺乏藥物與體重的連結，且醫護人員專業知識不足導致警覺性過低，本院透過資訊系統的改善 (圖二-圖五) 以及教育訓練的加強，以預防此類事件的再發生。
藉由資訊系統的改善，進而加強病人體重資訊與藥物資訊在護士、醫師、藥師、感控個案管理師之間的連結，此外針對其他同仁增加院內結核病相關教育感控教育訓練，而藥劑部則是在內部舉辦此案例討論會，提高藥師對於結核藥物的敏感度。改善之今，目前為止無類似事件再發生。
圖一 用藥疏失之分析魚骨圖
圖二 抗生素開立體重管理流程
圖三 住院病人登錄系統
圖四 UD處方開立系統
圖五 給藥記錄表
肆、結論
經本次個案了解，除結核病治療前需評估病人的危險因子，並定期監測肝功能外，肝毒性與藥品劑量具相關性。發生肝毒性時，小量漸進式給藥可使有問題的藥品或是藥品劑量易浮現出來，尚可找出病人最適合之劑量，為較好的再給藥方式。
抗結核病藥物引起之肝毒性雖並不罕見，然本個案係因體重錯誤，導致藥物劑量過高，而對病人產生傷害，此一用藥疏失顯示本院在此管理上有漏洞，因此本院在此個案發生後，經由專業人士共同分析，發現其根本原因為對於需依體重調整劑量的藥物監測不足，經資訊系統的改善，和強制病人入院時皆需量體重，而開立處方時提供醫師警訊，開立處方後提供可讓藥師審核的資料，並且感控個案管理師需對劑量合理性做最後的確認，層層關卡以達到用藥安全的目的。
參考資料：
1. Jussi J. Saukkonen, David L. Cohn, et al: American Thoracic Society. An official ATS statement: Hepatotoxicity of antituberculosis therapy. Am J Respir Crit Care Med 2006; 174: 935-52.
2. Tostmann A, Boeree MJ, Peters WH, et al: Isoniazid and its toxic metabolite hydrazine induce in vitro pyrazinamide toxicity. Int J Antimicrob Agents 2008; 31(6): 577-80.
3. JK. Tahao lu, G. Ataç, T. Sevim, et al: The management of anti-tuberculosis drug-induced hepatotoxicity. Int J Tuberc Lung Dis 2001; 5(1): 65-9.
4. Surendra K. Sharma, Rohit Singla, Pawan Sarda, et al: Safety of 3 different reintroduction regimens of antituberculosis drugs after development of antituberculosis treatment–induced hepatotoxicity. Clin Infect Dis 2010; 50(6): 833-9.
5. Alma Tostmann, Martin J Boeree, Rob E Aarnoutse, et al: Antituberculosis drug-induced hepatotoxicity: Concise up-to-date review. J Gastroentero Hepato 2008; 23: 192-202.
6. Grosset J, Leventis S. Adverse effects of rifampin. Rev Infect Dis 1983; 5: S440-450.
The Improvement of Medication Error Associated with Anti - Tuberculosis Drugs Inducing Hepatotoxicity
Ku Hsiao Yun, Lee An Huang, Lo Jen Mei
Department of Pharmacy, Ton Yen General Hospital
Abstract
Asymptomatic serum transaminase elevations are common during ant-tuberculosis (anti-TB) dugs treatment. Continuous elevation of transaminase may lead to severe hepatotoxicity. It can be fetal when not diagnosed early and when therapy is not introduced in time. Patients may interrupt the pharmacotherapy by themselves due to the uncomfortable adverse effect. It probably contributes to the therapy failure, relapse, and drug resistance.
While treating TB, we ought to calculate the dosage by body weight (BW) and monitor the hepatitis–related lab data. In our case, the overdose induced hepatotoxicity was caused by medication error. Therefore, not only do we discuss the treatment of anti-TB drugs induced hepatotoxicity, but also investigate the root causes of the medication error. In the end, we will share the prevention methods of the medication error.
