摘要
藥物引起之史蒂文斯-強生症候群和毒性表皮壞死溶解是一種罕見但嚴重的皮膚副作用，平均死亡率高達23%，其特徵是廣泛性的皮膚表皮剝離和黏膜的侵犯。因此找出原因，避免日後再次使用是相當重要的。當評估可疑藥物和 SJS 或 TEN 之間的因果關係時，除了長久以來使用的 Naranjo score 外，最近根據兩個大型的病例對照研究結果所衍生的 ALDEN score，也提供了另一個評分方法。本文將以一實際案例分別介紹及應用 ALDEN score 及 Naranjo score 兩種評估方法，並分析討論此兩種方法之差異性、可用性及適切性。
關鍵字： 史蒂文斯-強生症候群、毒性表皮壞死溶解、Stevens-Johnson syndrome (SJS)、toxic epidermal necrolysis (TEN)、Naranjo score、ALDEN score
壹、前言
藥物引起史蒂文斯-強生症候群 (Stevens-Johnson syndrome, SJS) 和毒性表皮壞死溶解 (toxic epidermal necrolysis, TEN) 是一種罕見但嚴重的皮膚副作用，其特徵是廣泛性的皮膚表皮剝離和黏膜的侵犯。兩者的差別在於皮膚剝離的範圍，SJS 是小於體表面積的百分之十；而 TEN 是大於百分之三十，介於兩者之間則稱為 SJS/TEN 重疊症候群 (SJS/TEN overlap syndrome)1。雖然此副作用罕見，但是它有平均高達23% 的死亡率2，因此找出可疑藥物，避免以後再次使用是相當重要的。當評估可疑藥物和 SJS 或 TEN 之間的因果關係時，除了長久以來常用 Naranjo score (表一) 來分析外3，最近出現另一個新的評分方法 — ALDEN (algorithm of drug causality for epidermal necrolysis) score (表二)2。ALDEN score是以1989~1993年 SCAR (severe cutaneous adverse reaction) 病例對照研究 (case-control study) 的結果為基礎4，又將1997~2001年 EuroSCAR 5病例對照研究中的所有病例經使用 ALDEN score 評分後，發現兩者分析結果具有明顯的相關性 (r = 0.90, P < 0.0001)2 而做為應用基礎。本文將藉一實際病例應用 ALDEN score 及 Naranjo score 兩種評估方法，並分析討論兩種方法之差異性、可用性及適切性。
表一 Naranjo score3
是 |
否 |
不知 |
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1. 以前是否有關於此種不良反應確定的研究報告？ |
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2. 此種不良反應是否發生於服藥之後？ |
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3. 當停藥或服用此藥之解藥，不良反應是否減輕？ |
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4. 停藥一段時間再重新服用此藥，同樣的不良反應是否再度發生？ |
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5. 有沒有其他原因 (此藥物以外) 可以引起同樣之不良反應？ |
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6. 當給予安慰劑時，此項不良反應否會再度發生？ |
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7. 此藥物的血中濃度是否達到中毒劑量？ |
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8. 對此病人而言，藥物劑量與不良反應的程度是否成正向關係？ |
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9. 病人過去對同樣或類似藥物是否也產生同樣的不良反應？ |
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10.此項不良反應是否有客觀的證據證明是藥品引起的？ |
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0 |
** 總分：–4至13 ** ≤0, 存疑; 1–4, 可能; 5–8, 極有可能; ≥ 9, 確定 |
表二 ALDEN score2
1. 開始使用藥物日期到線索日 (index day) 之間相隔的時間 +3: 5至28天 +2: 29至56天 +1: 1至4天 -1: >56天 -3: 線索日當日或之後才開始使用藥物 ** 過去曾經使用過相同藥物且發生過敏反應時： +3: 1至4天 +1: 5至56天 |
2. 評估在線索日時藥物是否仍存在體內 0: 在線索日時藥物仍持續使用，或是藥物停用時間點和線索日之間相隔的時間小於藥物半衰期的五倍 -1: 藥物停用時間點和線索日之間相隔的時間大於藥物半衰期的五倍，但是病人有肝/腎功能異常或懷疑有藥物交互作用存在時 -3: 藥物停用時間點和線索日之間相隔的時間大於藥物半衰期的五倍，並且病人無肝/腎功能異常和藥物交互作用存在 3. 再度重新使用相同藥物 (rechallenge) / 過去曾經使用同一成分或類似藥物的反應情況 (prechallenge) +4: 再度重新使用相同藥物引起 SJS/TEN +2: 再度重新使用類似藥物引起 SJS/TEN，或是再度重新使用相同藥物引起其他非 SJS/TEN 的過敏反應 +1: 再度重新使用類似藥物引起其他非 SJS/TEN的過敏反應 0: 過去從未使用相同藥物 2: 過去曾經使用相同或類似藥物但無過敏反應發生 4. 在 SJS/TEN 進展過程中，是否仍持續使用該藥物 0: 停藥或不清楚 2: 仍持續使用該藥物，但並未造成症狀的惡化 5. 該藥物在過往歷史中的惡名度 (notoriety) +3: 高風險藥物 +2: 風險已確定但屬低風險藥物 +1: 監視中藥物 0: 未知 |
1: 無相關性藥物 6. 可疑藥物不只一個 1: 若可疑藥物不只一個，只要其中一個藥物前五項加總的總分大於正3分 (不含3分)，則所有其他可疑藥物的分數皆要扣1分後才是最後的總分。 |
** 總分：–12至10 ** < 0, 極不可能; 0–1, 不可能; 2–3,可能; 4–5,極有可能; ≥ 6, 非常極有可能 |
貳、案例
82歲婦女在2010年6月被診斷為第三期肺鱗狀上皮癌。自2010年7月到2011年1月期間，她曾經使用過六次 docetaxel / cisplatin 和五次 vinorelbine 化療注射，最後一次化療日期是2011年1月11日。由於疾病惡化，該病人從1月19日起開始服用標靶藥物 erlotinib。1月22日，她於軀幹及四肢出現紅疹、癢以及輕微發燒，當時病人未作任何處置。1月25日門診就醫時，病人出現高燒 (40℃)、口腔黏膜潰瘍及呼吸會喘，於是當日立即轉至急診。急診就醫期間，仍持續服用erlotinib，直到1月28日病人身上出現大於70%全身體表面積水泡和皮膚表皮剝離現象，同時多處黏膜 (口腔、眼睛、肛門) 受損，經會診皮膚科後確定為 TEN。此時，醫師告知停用 erlotinib 並立刻辦理住院治療。
檢視病人這段時間的用藥及副作用發生之時間先後關係 (表三)，經判斷其中可疑藥物為 moxifloxacin 和 erlotinib，於是分別以 Naranjo score 和 ALDEN score 為這兩個藥品評分 (表四~表七)。
表三 病人用藥記錄
表四 Naranjo score of moxifloxacin
表五 ALDEN score of moxifloxacin
表六 Naranjo score of erlotinib
表七 ALDEN score of erlotinib
參、討論
本案例在1月22日 (線索日，index day) 出現皮膚紅疹，1月25日出現口腔潰瘍，而在1月28日進展為 TEN。[註：線索日是指在還未發生 SJS 或 TEN 前皮膚已發生變化 (例如皮膚出現紅疹) 的日期。由線索日算起到身體黏膜 (例如口腔黏膜) 出現侵犯或皮膚出現水泡的時間必須在三天內發生，如此線索日才生效]。此時 moxifloxacin 已連續服用11天，而 Tarceva 只服用了3天。藥物引起 SJS 或 TEN 相關的皮膚變化，一般是在連續使用藥物一至三週 (平均兩週) 後開始出現6；但若病人之前曾使用過該藥物且有發生過敏者，此時再次使用相同成分藥物時，則可能在第二天就會開始出現 SJS 或 TEN 相關的皮膚變化7。持續使用藥物八週後才出現 SJS 或 TEN，通常判定和藥物無關2,5。
SJS 或 TEN 的典型臨床先兆，會在皮膚或黏膜產生變化前的一至三天出現發燒，若是 TEN 時常超過39℃ 6,8。本案例在1月22日出現皮膚紅疹時就有輕微發燒，1月25日出現口腔黏膜潰瘍時更是高燒到40℃，三天後即發生 TEN。本案例出現發燒可能是 TEN 的先兆，但是我們也無法排除感染的可能性。
由於該病人在去年年底不同的時間曾經服用過 moxifloxacin 兩次，每次皆服用三天，並無過敏發生。因此，在 ALDEN score 的第三項評分上，moxifloxacin 被扣了2分。
Moxifloxacin 在 ALDEN score 中被歸類為「風險已確定但屬低風險藥物」，文獻也確實有其相關的報導9；而 erlotinib 雖然 FDA 在2009年4月9日曾針對它發布 Medwatch 10，提醒醫療人員注意此藥有可能引起 SJS 或 TEN，但是由於缺乏文獻資料，因此在 ALDEN score 中被歸類為「未知」。
本案例經 Naranjo score 和 ALDEN score 評分後，moxifloxacin 的總分是：Naranjo score 2分 (possible) 和 ALDEN score 3分 (possible)；而 erlotinib 的總分是：Naranjo score 2分 (possible) 和 ALDEN score 1分 (unlikely)。由此結果可看出，本案例若用 Naranjo score 來評分是無法判斷何者較可疑；但若採用 ALDEN score，則可疑藥物以 moxifloxacin 的可能性較大 (雖然我們也無法完全排除 erlotinib 的可能性)。
肆、結論
藥物造成的 SJS 或 TEN 無論在公共衛生和藥害救濟上都是十分受到重視的議題。一旦此嚴重副作用發生，如何找出可疑藥物，避免以後再次使用是相當重要的。當評估可疑藥物和 SJS (或TEN) 之間的因果關係時，除了長久以來使用的 Naranjo score 外，ALDEN score 也提供了另一個評分方法。ALDEN score 完全是針對 SJS 或 TEN 所設計的，所以在評估可疑藥物和 SJS (或 TEN) 之間的因果關係時，相對於 Naranjo score，其可靠性較高，我們可以從本案例中看出一些端倪。未來，對於藥物造成 SJS 或 TEN 的評估上，我們可以善加利用此一有利的工具。
參考資料：
1. Bastuji-Garin S, Rzany B, Stern RS, et al: Clinical classification of cases of toxic epidermal necrolysis, Stevens-Johnson syndrome, and erythema multiforme. Arch Dermatol 1993;129:92-6.
2. Sassolas B, Haddad C, Mockenhaupt M, et al: ALDEN, an algorithm for assessment of drug causality in Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis: Comparison with case-control analysis. Clin Pharmacol Ther 2010;88:60-8.
3. Naranjo CA, Sellers EM, Sandor P, et al: A method for estimating the probability of adverse drug reactions. Clin Pharmacol Ther 1981;30:239-45.
4. Roujeau JC, Kelly JP, Naldi L, et al: Medication use and the risk of Stevens-Johnson syndrome or toxic epidermal necrolysis. NEJM 1995;333:1600-7.
5. Mockenhaupt M, Viboud C, Dunant A, et al: Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis: Assessment of medication risks with emphasis on recently marked drugs. The EuroSCAR study. J Invest Dermatol 2008;128:35-44.
6. Revuz J, Penso D, Roujeau JC, et al: Toxic epidermal necrolysis. Clinical findings and prognosis factors in 87 patients. Arch Dermatol 1987;123:1160-5.
7. Roujeau JC. Immune mechanisms in drug allergy. Allergol Int 2006;55:27-33.
8. Roujeau JC, Stern RS. Severe adverse cutaneous reactions to drugs. NEJM 1994;331:1272-85.
9. Weaver CH, Huddleston HM, Kingsley MM, Wolverton SE. Moxifloxacin-induced drug hypersensitivity syndrome with features of toxic epidermal necrolysis. J Drugs Dermatol 2009;8:1031-3.
10. FDA Medwatch 2009/04/09: Tarceva (erlotinib) Available at http://www.fda.gov./medwatch/safety/2009/Tarceva_DHCP_Letter_April09.pdf
Assessment Tools for Drug-Induced SJS or TEN by A Case Study — Naranjo Score vs. ALDEN Score
Chi-Yuan Cheng1, Mei-Hui Chang1, Chi-Hua Chen1, Shin-Tarng Deng2
Department of Pharmacy, Chang Gung Memorial Hospital, Linkou1
Pharmacy Headquarters, Chang Gung Memorial Hospital2
Abstract
Stevens-Johnson syndrome (SJS) and toxic epidermal necrolysis (TEN) are severe drug induced cutaneous adverse reactions, characterized by extensive detachment of epidermis and erosions of mucous membranes. Although rare, the death rate from epidermal necrolysis averages 23%. Hence, finding the culprit and avoiding to take place again are very important issues. In addition to the long term adopted Naranjo score to assess the causality of adverse drug reactions, ALDEN score also proved to be a useful assessment tool to evaluate the causality of drug induced epidermal necrolysis recently. We describe ALDEN score in detail and compare the assessment results of both tools applied through a real TEN case in this paper.
