藥學雜誌電子報112期
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Vol. 28 No.3
Sep. 30 2012
中華民國一○一年九月三十日出版

Thymalfasin 用於治療 C 型肝炎


光田綜合醫院藥劑部藥師 白雅君、賴建名

摘要

疾病管制局依傳染病防治法將C型病毒性肝炎歸為第三類法定傳染病,目前核准治療C型肝炎的藥品有 interferon 與 ribavirin,但常因顯著的副作用必須調整劑量或甚至停藥,進而影響藥品療程。Thymalfasin 為一種免疫調節劑,主要治療因免疫低下引起的相關疾病,此藥治療於C型肝炎目前在歐洲與美國皆屬臨床試驗 phase III。完成加入 thymalfasin 的合併療法患者中,發現此合併療法能清除部分對之前單一或合併療法無效患者體內的病毒。目前有些國家已核准上市使用,美國與歐洲仍持續在進行臨床試驗,希望藉由證據力更高的研究支持這項合併療法達到C型肝炎的治療目標。

關鍵字: C型病毒性肝炎、thymosin α1、thymalfasin、合併療法

壹、前言

目前美國食品及藥物管理局核准治療C型肝炎藥品有 interferon 和 ribavirin,其中 interferon 可採單一或合併療法,而 ribavirin 只被核准用於合併療法。但不論採單一或合併療法,仍有部分患者在完成療程後無法成功清除體內病毒。Thymalfasin (thymosin α1, Zadaxin) 的臨床試驗項目包括有C型肝炎、B型肝炎、惡性黑色素瘤與肝癌。關於C型肝炎的臨床試驗,美國與歐洲目前屬於 phase III。研究中發現加入後對於 interferon 和 ribavirin 合併療法沒有反應的C型肝炎患者具有正面療效的意義存在1。此藥在部分國家已被核准上市使用,而目前台灣衛生署則是尚未核准 thymalfasin 使用於C型肝炎的合併療法,需申請專案進口使用。

貳、C型肝炎診斷

C型肝炎急性感染期的患者大多未能在六個月內治癒,進而演變成慢性C型肝炎,在晚期臨床症狀才有較顯著的表現2。急性C型肝炎在感染後一至兩週內,可由血清聚合酶鏈鎖反應 (polymerase chain reaction, PCR) 篩檢試驗偵測出C型肝炎病毒核糖核酸 (hepatitis C virus ribonucleic acid, HCV RNA),再分別以定性 PCR 試驗及定量 PCR 試驗,偵測是否呈陽性反應與估算血清中所含病毒數量。若確定感染C型肝炎,再檢測病毒基因型來決定藥品療程。慢性C型肝炎患者的肝臟受損嚴重程度可使用 Child-Turcotte-Pugh Scoring System 的評估分級,另外藉由活體組織切片依 METAVIR Scoring System 評定肝臟受損程度1

參、C型肝炎治療目標

根據美國肝臟疾病研究學會 (American Association for the Study of Liver Disease, AASLD) 將預防C型肝炎併發症、消除病毒感染與達到持續性的病毒反應 (sustained virologic response, SVR) 定義為C型肝炎治療目標。SVR 的定義是指丙氨酸轉氨酶 (alanine aminotransferase, ALT) 回歸正常值,以及在停止藥品治療後的六個月持續追蹤,HCV RNA 的反應也呈陰性反應1

肆、C型肝炎藥品治療

全世界感染C型肝炎人口約有1億7千萬人2,C型肝炎病毒的基因型 (genotype) 包含了6種主要基因型和50種以上的次要基因亞型,其中以基因型1為感染最普遍也最難治癒。歐美國家感染基因型主要為1a,亞洲國家如台灣與日本以基因亞型1b為主3。FDA 核准治療C型肝炎藥品有 interferon 與 ribavirin。在開始藥品療程後的第4、12與24週分別進行 HCV RNA 定性試驗,目的為追蹤藥品介入是否能讓 HCV RNA 定性試驗由陽性轉呈陰性反應。當 HCV RNA 的數量大於100-1000 RNA copies/mL 以上定性試驗會呈現陽性反應,定性試驗若由陽性轉呈陰性反應者,表示已產生所謂病毒性反應,即病毒對於此藥品治療具敏感性。早期病毒性反應 (early virologic response, EVR) 定義為藥品治療至第12週時進行 HCV RNA 定量試驗,所測得 HCV RNA 數量會小於2-log10,藉此可預測完成療程後達到 SVR 的成功率4。合併療法依感染病毒基因型不同而選擇不同療程,除感染 genotype 2 和 genotype 3 的療程為24週外,其它基因型療程均為48週,單一療法則不需依病毒基因型而調整 (如表一5,6,7)。

 

表一 病毒基因型不同建議的藥品療程

 

伍、Thymalfasin 臨床應用

一、藥物性質

胸腺 (thymus) 為人體重要免疫調節器官,位於胸骨正下方緊靠心臟,主要分泌多種細胞激素及胸腺荷爾蒙影響免疫細胞的成熟與分化,於青春期到達成長巔峰,之後便隨年齡成長而萎縮。Thymalfasin 以化學合成與人類 thymosin α1的主要28個胺基酸完全相同之藥物 (如圖一),其分子量3108 daltons,製劑為凍晶劑型,含有1.6 mg 的 thymosin α1、50 mg 的 mannitol,與 sodium phosphate 的緩衝液維持 pH 在6.8,皮下注射後快速吸收,半衰期約為1.5至2.4小時8

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圖一 Thymalfasin 主要的28個胺基酸

 

二、適應症

Thymalfasin 用於治療C型肝炎被定位在合併療法,單獨使用 thymalfasin 治療C型肝炎是沒有效果的。很多經過 interferon 單一療法或 interferon 併用 ribavirin 的二合一療法仍無法有效降低病毒數量的患者,在加入 thymalfasin 的合併療法試驗後,發現能讓曾治療失敗者產生病毒性反應,因此目前將 thymalfasin 定位於合併療法使用。目前已有某些國家核准 thymalfasin 使用,除了病毒性肝炎之外,還有其他免疫相關疾病,如癌症輔助療法、疫苗輔助療法與作為免疫調節劑等的適應症 (如表二)9

 

表二 核准上市國家及臨床試驗項目

適應症

國家

慢性C型肝炎

(Chronic hepatitis C)

核准上市:

阿根廷、多明尼加共和國、墨西哥、祕魯、菲律賓、俄羅斯、新加坡、斯里蘭卡、泰國

臨床試驗Phase III:美國、歐洲

慢性B型肝炎

(Chronic hepatitis B)

核准上市;

阿根廷、多明尼加共和國、墨西哥、祕魯、菲律賓、俄羅斯、新加坡、斯里蘭卡、泰國、馬來西亞、巴林、香港、越南、科威特、柬埔寨、中國、寮國、馬爾地夫、馬耳他、印度、印尼、巴基斯坦、摩爾瓦多

疫苗輔助療法

(Vaccine Adjuvant)

核准上市:

阿根廷、多明尼加共和國、中國、墨西哥、香港、菲律賓、義大利、南韓、泰國

免疫調節劑 (Immunostimulant)

核准上市:

巴西、祕魯、喬治亞、緬甸

癌症輔助療法

(Cancer Adjuvant)

核准上市:

菲律賓、斯里蘭卡、泰國

惡性黑色素瘤

(Malignant Melanoma)

臨床試驗Phase II:歐洲

肝癌

(Liver Cancer)

臨床試驗Phase II:美國

 

 

三、藥品療程

當完成 interferon 與 ribavirin 的二合一療程後仍無法達到病毒性反應而加入 thymalfasin 做為合併療法者,其每週給予兩次皮下注射劑量,每次劑量為1.6 mg,藥品療程共48週,在停止藥品療程後持續追蹤24週並進行 HCV RNA 定性試驗,若試驗仍呈陰性反應代表沒有復發,若轉呈陽性反應代表C型肝炎復發,因此整個合併療法自開始至完成持續追蹤總共72週1

四、副作用

Thymalfasin 以注射部位發生不適感最為常見,其罕見副作用包括有紅斑、短暫性肌肉萎縮、多種關節疼痛連同手水腫及皮疹等,這些副作用在臨床試驗中發現,對受試者的順從性並無顯著影響,試驗過程中退出的受試者,皆因 interferon 或 ribavirin 引起的嚴重副作用而停止治療 (如表三)1,5,8

 

表三 合併療法藥品副作用

藥品

副作用

調整劑量

需要監
測的生
化檢驗值

thymalfasin

常見:注射部位不適感

罕見:紅斑、短暫性肌肉萎縮、多種關節疼痛 連同手水腫及皮疹

目前臨床試驗研究中尚未發現有嚴重其他副作用或毒性

interferon

常見:疲勞、頭痛、禿頭、失眠、肌肉酸痛、噁心、疲勞、似流感症狀、發燒、腹瀉、腹痛

禁忌:精神疾病

調整劑量:
嗜中性白血球小於750/mm3

停止使用:
嗜中性白血球小於500/mm3

嗜中性
白血球

血小板

TSH

ribavirin

常見副作用與 interferon 相近

禁忌:懷孕、異常血色素患者 (如地中海型貧血、鐮刀型貧血)

調整劑量:
血紅素
小於10 g/dL

停止使用:
血紅素
小於8.5 g/ dL

血紅素

 

五、作用機轉

Thymalfasin 作用機轉目前尚未明確,但透過動物試驗發現 thymalfasin 可活化自然殺手細胞 (Natural killer cell),並刺激殺手T細胞 CD 8 (Cluster of Differentiation 8 receptors)、輔助T細胞 CD4 (Cluster of Differentiation 4 receptors) 與細胞激素的生成。另外 thymalfasin 能增加主要組織相容性複合體 MHC (major histocompatibility complex) class Ι 於受病毒感染細胞的表面呈現,因為受感染細胞會藉由 MHC class Ι 去呈現抗原辨識,讓殺手T細胞 CD8 產生辨認後而攻擊受感染細胞,藉此清除受感染細胞 (如圖二)9

 

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圖二 Thymalfasin 作用機轉

 

陸、C型肝炎新合併療法相關研究

2009年在歐洲進行的三合一療法大型試驗,共收錄552位之前曾使用 peginterferon alfa-2a 或 peginterferon alfa-2b 合併 ribavirin 二合一療法但無效的受試者,其中 genotype 1 佔87.6%,再將其隨機分成兩組,試驗組給予 peginterferon alfa-2a、ribavirin 與 thymalfasin 共275人,對照組給予 peginterferon alfa-2a、ribavirin 與安慰劑共277人,研究結果顯示完成48週藥品療程後,試驗組的受試者達到 SVR 比率為94%,對照組為87.9%。在完成第48週藥品療程後持續追蹤至72週,在這24週期間發現試驗組仍有41%呈現 HCV RNA 陰性反應,相較於對照組的26.3%是具有顯著差異 (p=0.048),試驗組對於復發率的控制也較對照組好10

2008年與2004年的試驗中,都分別收錄曾使用 interferon 與 ribavirin 合併療法但無效的患者,給予的合併療法皆為 thymalfasin (1.6 mg,皮下注射,每週2次)、peginterferon alfa-2a (180 μg,皮下注射,每週一次) 與 ribavirin (800-1200 mg/天),藥品療程為期48週。在第12週與24週分別進行 PCR 試驗,發現近一半的受試者都產生了病毒性反應,而2008年的試驗中,完成藥品療程並持續追蹤24週後,有21.1%受試者仍達到 SVR,其中 genotype 1 的受試者佔了23.5%。兩個試驗中皆發現影響藥品療程或受試者服藥順從性的副作用都不是由 thymalfasin 引起的,因此無須在療程中調整 thymalfasin 的劑量也更能完整藥品療程1,11

柒、結論

目前歐洲與美國關於 thymalfasin 用於C型肝炎合併療法為臨床試驗 phase III,自1979年至目前為止,已有超過70個 thymalfasin 用於治療C型肝炎的研究,對使用現有合併療法卻仍無法產生病毒性反應的患者,在加入 thymalfasin 這樣的合併療法中發現能讓感染者的病毒性反應增加,也能降低完成藥品療程後的復發率。臨床試驗顯示使用 thymalfasin 鮮少產生嚴重或致命性的副作用,大多的試驗者都能確實完成藥品療程,因此更能提高治癒率。希望能有更多臨床試驗來得到更多的方法,提供C型肝炎患者更安全有效的治療選擇。

參考資料:

1. Poo JL, Sánchez Avila F, Kershenobich D, et al: Efficacy of triple therapy with thymalfasin, peginterferon α-2a, and ribavirin for the treatment of hispanic chronic HCV nonresponders. Annals of Hepatology 2008; 7(4): October-December: 369-375.

2. Rustgi V: Combination therapy of thymalfasin (thymosin-alpha 1) and peginterferon alfa-2a in patients with chronic hepatitis C virus infection who are non-responders to standard treatment. Journal of Gastroenterology and Hepatology (2004) 19, S76-S78.

3. 疾病管制局全球資訊網。行政院衛生署疾病管制局-急性病毒性C型肝炎。Available from: http://www.cdc.gov.tw/. Accessed August 20, 2009, 2008.

4. Dienstag JL, McHutchison JG: American Gastroenterological Association medical position statement on the management of hepatitis C. Gastroenterology 2006Jan; 130(1): 225-30.

5. PEG-INTRON仿單

6. Pagsys仿單

7. Rebetol仿單

8. Zadaxin仿單

9. SciClone Pharmaceuticals. Product Development. Available from: http://www.sciclone.com/product/zadaxin.php. Accessed August 28, 2009, 2009.

10. Ciancio A, Andreone P, Kaiser S, et al: Thymosin alfa-1 in association with Peg-IFN alfa-2a and Ribavirin(RBV) for retreatment of chronic hepatitis C (CHC) patients non-responders to Peg-IFNs and RBV. AASLD 2009 Abstracts.

11. Poo JL, Sánchez Avila F, Kershenobich D, et al: Triple combination of thymalfasin, peginterferon alfa-2a and ribavirin in patients with chronic hepatitis C who have failed prior interferon and ribavirin treatment: 24-week interim results of a pilot study. Journal of Gastroenterology and Hepatology (2004) 19, S79-S81.

 

 

Thymalfasin for Treating Hepatitis C

Ya-Chun Pai, Jian-Ming Lai
Kuang Tien General Hospital

Abstract

Hepatitis C accounts for a sizable proportion of cases of chronic liver disease, liver disease deaths, and cases of hepatocellular carcinoma and represents the most common indication for liver transplantation. The majority of patients who are infected with genotype 1 HCV and have high viral loads do not achieve a sustained response. Thymalfasin (Zadaxin, TA-1, thymosin alpha 1) is in phase III trials for the treatment of hepatitis C virus (HCV) in patients who are non-responders to prior therapy. Thymalfasin showed efficacy in the treatment of chronic HCV infection and demonstrated a consistent pattern of tolerability and safety in clinical trials. Use of immunomodulators such as thymalfasin may have an adjuvant role in promoting responses for both current and future hepatitis C treatment modalities.