藥學雜誌電子報112期
112
Vol. 28 No.3
Sep. 30 2012
中華民國一○一年九月三十日出版

SGLT2 抑制劑治療第2型糖尿病


奇美醫院藥劑部藥師 黃馨瑩、黃宗賢、王慧瑜高
雄醫學大學臨床藥學研究所副教授 林双金

摘要

第2型糖尿病為多重病因的複雜性疾病,加上其逐年增加的盛行率、漸進式的疾病史及其相關的併發症,皆強調目前需要全新的治療策略。抑制鈉-葡萄糖共同輸送器 (sodium-glucose co-transporters, SGLTs),其中有一個關鍵作用為腎臟重吸收葡萄糖,已被發展作為一種新型糖尿病治療策略。目前第2型糖尿病治療常因副作用而導致其治療受到侷限。即使有多種口服藥品組合,或與胰島素合併治療,血糖控制仍很難維持。研究顯示,抑制2型鈉-葡萄糖共同輸送器,可以降低血糖及減少體重。雖然此類藥品正在進行的第三階段試驗的數據,需要更全面性地評估其安全性,但結果呈現,抑制2型鈉-葡萄糖共同輸送器和其它現行藥品相較,較無明顯副作用為其優勢。

關鍵字: 2型鈉-葡萄糖共同輸送器、sodium-glucose co-transporter 2、SGLT2、dapagliflozin

壹、前言

第2型糖尿病是全球急遽成長的慢性疾病之一,也高居國人死亡原因第四位,世界衛生組織預測2030年全球糖尿病人人數將超過3.66億人。第2型糖尿病主要致病機轉包括週邊組織 (肌肉及脂肪細胞) 及肝臟對胰島素產生阻抗現象,以及胰島細胞逐漸衰竭等雙重缺陷。其他致病原因包括不適當的升糖素 (glucagon) 分泌、胃排空失調、腎臟重吸收葡萄糖、神經的機制與腸降糖素 (incretin) 效應減弱等1。隨著糖尿病病程的進展,胰島β細胞功能及質量逐漸變少,常使得降血糖藥品的效力逐漸降低。另外,降血糖藥品常見副作用有低血糖、體重增加、腸胃不適、水腫和潛在性心血管疾病風險,這些都是目前治療第2型糖尿病所須面臨的瓶頸。2型鈉-葡萄糖共同輸送器 (sodium-glucose co-transporter 2, SGLT2) 抑制劑是臨床上新的降血糖作用機轉,主要作用是抑制腎臟的近端腎小管上鈉-葡萄糖的共同輸送器,使葡萄糖由尿液中排出來達到降血糖效果,相較於現有的降血糖口服藥,SGLT2 抑制劑不會有體重增加或低血糖等副作用,無疑對於糖尿病治療而言是一突破性之發展2

貳、腎臟如何調節葡萄糖代謝

葡萄糖是體內能量代謝的重要受質。葡萄糖無法直接通過細胞膜進入細胞內,而是必須透過膜上的葡萄糖輸送器,方能被細胞攝取及利用,葡萄糖輸送器為維持體內葡萄糖的利用及代謝衡定的重要因子。葡萄糖輸送器以作用可分為二大類,一種是出現在腎臟與小腸上皮細胞的鈉-葡萄糖共同輸送器 (sodium-glucose co-transporters, SGLTs) (表一),另一種是藉由濃度梯度的加速擴張作用 (facilitative glucose transporters, GLUTs)。SGLT 為鈉離子依賴型葡萄糖運輸蛋白,主要有 SGLT1 與 SGLT2 型態,為生理上葡萄糖之吸收與再吸收作用。健康成人每天經由腎臟腎絲球過濾大約180克葡萄糖至腎小管,並且這些葡萄糖幾乎全部通過近端小管的 SGLT 系統被再吸收回到血液中,其中約10%葡萄糖是由亨利氏彎管下行枝 SGLT1 (high-affinity low-capacity) 吸收,90%以上由近端腎小管 SGLT2 (low-affinity high-capacity) 所吸收 (表二)。所以,在正常健康人的尿液中是不會有葡萄糖的3

 

表一 鈉-葡萄糖共同輸送器家族3

輸送器

基質

組織分佈

SGLT1

葡萄糖、半乳糖

腎、小腸、心、氣管

SGLT2

葡萄糖

SGLT3

葡萄糖感應器

小腸、甲狀腺、睪丸、子宮、肺

SGLT4

甘露糖、葡萄糖、果糖、半乳糖、1,5-脫水葡萄糖醇

腎、小腸、肝、胃、肺

SGLT5

葡萄糖、半乳糖

SGLT6

肌醇、葡萄糖、木糖、六磷酸肌醇

腎、小腸、脊椎、腦

 

 

表二 1型鈉-葡萄糖共同輸送器與2型鈉-葡萄糖共同輸送器之比較3,4

 

1型鈉-葡萄糖共同輸送器(SGLT1)

2型鈉-葡萄糖共同輸送器(SGLT2)

部位

主要:小腸

次要:腎臟 (S2 和 S3 segment)

主要:腎臟 (S1 segment)

糖特異性

葡萄糖或半乳糖

葡萄糖

葡萄糖親和力

Km=0.4 mM

Km=2 mM

葡萄糖轉運能力

作用

從腸道中吸收葡萄糖和半乳糖

腎臟葡萄糖重吸收 (10%)

腎臟葡萄糖重吸收 (90%)

 

參、2型鈉-葡萄糖共同輸送器

SGLT1 主要從腸道中吸收葡萄糖和半乳糖,而 SGLT2 主要負責腎臟重吸收葡萄糖。SGLT2 運輸蛋白外側有兩個結合位置:一個與鈉離子結合,另一個則與葡萄糖結合。相同的,鈉離子由於細胞外濃度很高而細胞內濃度很低,因此提供了運輸所需的能量。此運輸蛋白的特性是在鈉離子結合後,一定要等到葡萄糖分子也與運輸蛋白附著才會發生結構變化,而使得鈉離子往細胞內移動。一旦兩者都與攜帶蛋白接觸時,結構變化便會自動發生,而鈉離子和葡萄糖則同時被運輸到細胞內部,這就是鈉離子與葡萄糖的協同運輸 (sodium-glucose co-transporter) 機轉。再由鈉-鉀幫浦建立濃度梯度將葡萄糖主動運輸送至血液中4 (圖一)。因此,SGLT2 抑制劑主要作用是抑制腎臟的近端腎小管上鈉-葡萄糖的共同輸送器,使葡萄糖由尿液中排出來達到降血糖效果。

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圖一 2型鈉-葡萄糖共同輸送器作用機轉4

 

肆、 第2型糖尿病和2型鈉-葡萄糖共同輸送器抑制劑2-5

1835年法國科學家從蘋果樹根皮分離出 phlorizin。1970年發現其會抑制腎小管重吸收葡萄糖,但因其腸道吸收不佳且對 SGLT1 與 SGLT2 皆具抑制活性,而造成滲透性腹瀉,故未應用於臨床治療。研究指出,第2型糖尿病會過度表現 SGLT2 活性。而後才研製出具特異性 SGLT2 抑制劑,包含 dapagliflozin、canagliflozin、ASP1941、LX4211 和 BI10773 等 (表三)。臨床上最被廣為討論的為 dapagliflozin,是一個仍在進行 Phase III Trial 未上市的降血糖新藥。Dapagliflozin 口服平均約一至二小時後快速吸收,其蛋白質結合率高 (97%),少量經腎排除,主要經由尿核甘雙磷酸葡萄糖醛酸基轉移酵素 (uridine diphosphate-glucuronosyltransferase, UGT) 1A 9代謝,所以不會與經由肝 cytochrome P450 系統代謝的藥物產生交互作用。另外,dapagliflozin 半衰期長達16至17小時,因此一天給藥一次。

 

表三 2型鈉-葡萄糖共同輸送器抑制劑產品臨床試驗發展進度4

藥名

藥廠

臨床試

驗階段

Dapagliflozin

(BMS-512148)

Bristol-Myers Squibb/AstraZeneca

Phase III

Canagliflozin

(TA-7284,JNJ-

28431754)

Johnson & Johnson/Mitsubishi Tanabe

Pharma

Phase III

ASP-1941

Astellas/Kotobuki

Phase III

BI-10773

Boehringer Ingelheim

Phase II

BI-44847

Boehringer Ingelheim

(under license from

Ajinomoto)

Phase II

TS-071

Taisho Pharmaceutical

Phase II

CSG-452

(R-7201, RG-7201)

Roche/Chugai

Pharmaceutical

Phase II

LX-4211

Lexicon

Pharmaceuticals

Phase II

DSP-3235

(KGA-3235,GSK-

1614235,1614235)

GlaxoSmithKline/

Dainippon Sumitomo

(under license from Kissei

Pharmaceuticals)

Phase I

ISIS-SGLT2Rx

(ISIS-388626)

Isis Pharmaceuticals

Phase I

Unknown

Sirona Biochem (under

license from TFChem)

Discovery

 

 

Dapagliflozin 作用為抑制 SGLT2,故可以抑制腎臟再吸收葡萄糖,使葡萄糖能經由尿液排出,藉此降低血液中葡萄糖濃度,能明顯降低空腹血糖值、飯後血糖值、糖化血色素及體重。它的作用不同於現有的降血糖藥物,也不受胰島素影響,是一個全新的降血糖作用機轉,目前已經由臨床試驗證明能降低第2型糖尿病病人的葡萄糖血中濃度。對於第2型糖尿病病人,可以併用現有的降血糖藥物,使血糖控制更加容易。Dapagliflozin 可明顯降低血糖濃度且少有低血糖的副作用,它還有減輕體重的附加作用及輕微的利尿作用。因為 dapagliflozin 作用是經由尿液排除葡萄糖,而尿液中含有葡萄糖容易滋生細菌,因此泌尿道跟生殖器感染是它比較明顯的副作用,另外其它的副作用,像是暈眩、頭痛、腸胃不適、背痛及鼻咽炎等,而血中尿素氮也會有輕微的上升作用。

伍、臨床試驗6,7

依據美國糖尿病學會 (ADA) 或歐洲糖尿病學會 (EASD) 均一致建議嚴謹的血糖控制將有效延緩微小血管或大血管併發症的發生。治療流程強調的是生活型態改變與使用 metformin 為最基本重要的治療基礎。治療流程分為兩階段,第一階段是已經確認有療效的核心治療方式,先給予生活型態改變與使用 metformin。治療3個月之後,檢測 HbA1C;如果HbA1C >7%,則考慮加上基礎胰島素的注射。如果不用胰島素,可選用口服藥磺醯尿素類 (sulfonylurea, SU) 的藥物6

藉由 dapagliflozin 為期52週、平行小組、具有活性對照的多中心、隨機、雙盲第三期臨床試驗,收錄814位在試驗開始時糖化血紅素高於6.5%且低於或等於10%的第2型糖尿病成年病人。研究單獨使用口服降血糖藥品 (metformin) 但血糖控制不佳的第2型糖尿病患者,瞭解加上傳統的 glipizide 或是 dapagliflozin 治療後,從試驗開始到治療結束 (第52週) 的血糖控制情形、安全性及耐受性之比較7

在52週後 dapagliflozin 與 metformin 合併療法組與 glipizide 與 metformin 合併療法組,病人的糖化血紅素平均下降幅度都為0.52%,顯示在皆使用 metformin 的情況下,dapagliflozin 的效果並不比 glipizide 差 (兩組從基線起調整後平均變化的差異為0.00%,95% 信賴區間為-0.11至0.11)。試驗結果亦顯示,相較於 glipizide 與 metformin 合併療法組,dapagliflozin 與 metformin 合併療法組在第52週時的體重明顯減少 (dapagliflozin 和 glipizide 組的體重變化分別為-3.22 kg vs +1.44 kg;p< 0.0001)。在第52週時,dapagliflozin 與 metformin合併療法組體重減少大於或等於5%的病人 (33.3%),顯著多於 glipizide 與 metformin 合併療法組 (2.5%; p<0.0001)。在第52週時,dapagliflozin 與 metformin 合併療法組發生低血糖事件的人數顯著低於 glipizide 與 metformin 合併療法組 (兩組分別為3.5% vs 40.8%;p<0.0001)。在第52週時,兩組病人經驗不良事件的總比例相似,dapagliflozin 與 metformin 合併療法組為78.3%,glipizide 與 metformin 合併療法組為77.9%。整體來說,兩個治療組的不良事件、嚴重不良事件與試驗終止的頻率相當;雖然跡象、症狀及其他報告暗示使用 dapagliflozin 治療的受試者較常有泌尿道或生殖器感染,但相較於現有的降血糖口服藥,dapagliflozin 較不會有體重增加或低血糖等副作用,無疑對於糖尿病治療而言是一突破性之發展。

陸、結論8

關於 dapagliflozin 的主要問題是泌尿道或生殖器感染的風險,但美國食品藥物管理局認為 dapagliflozin 的療效和安全性無法提供足夠的證據,因為 dapagliflozin 的臨床研究沒有關於腎功能不全患者、少數民族和老年患者足夠的療效數據,也沒有充分的研究結果證明其對腎臟無不良影響,另外,其可能會造成乳腺癌、膀胱癌以及肝細胞損傷事件的結果也是不可被忽視的。此類藥物未來是否能安全有效地長期使用於第2型糖尿病病人,還需要長時間大型臨床研究來証實。

參考資料:

1. De Fronzo RA: From the triumvirate to the ominous octet: a new paradigm for the treatment of type 2 diabetes mellitus. Diabetes Care 2009;58:773-95.

2. Tahrani A, Bailey CJ, Del Prato S, et al: Management of type 2 diabetes: new and future developments in treatment. Lancet 2011; 378:182-97.

3. G. Pérez López, O. González Albarrán, M. Cano Megías: Sodium-glucose cotransporter 2 (SGLT2) inhibitors: from renal glycosuria to the treatment of type 2 diabetes mellitus. Nefrologia 2010;30(6):618-25.

4. Edward C. Chao, Robert R. Henry: SGLT2 inhibition-a novel strategy for diabetes treatment. Nature Reviews Drug Discovery 2010; 9:551-559.

5. A.M. Brooks, S.M. Thacker: Dapagliflozin for the Treatment of Type 2 Diabetes. The Annals of Pharmacotherapy. 2009;43:1286‐93.

6. Nathan DM, Buse JB, Davidson MB, et al: Medical management of hyperglycemia in type 2 diabetes: a consensus algorithm for the initiation and adjustment of therapy: a consensus statement of the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes. Diabetes Care 2009; 32: 193–203.

7. Nauck M, Del Prato S, Rohwedder K, et al: Dapagliflozin vs glipizide as add-on therapy in patients with type 2 diabetes who have inadequate glycemic control with metformin: a randomized, 52-week, double-blind, active-controlled noninferiority trial. Diabetes Care 2011; 34: 2015-22.

8. http://www.fda.gov/downloads/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/Drugs/
EndocrinologicandMetabolicDrugsAdvisoryCommittee/UCM262990.pdf

 

 

 

Strategy for Type 2 DM Treatment

Hsin-Ying Huang1, Tsung-Hsien Huang1, Hue-Yu Wang1, Shun-Jin Lin2
Department of Pharmacy, Chi-Mei Medical Center1
Graduate Institute of Clinical Pharmacy, College of Pharmacy, Kaohsiung Medical University2

Abstract

The increasing prevalence, variable pathogenesis, progressive natural history, and complications of type 2 diabetes emphasized the urgent need for new treatment strategies. Inhibiting sodium-glucose co-transporters (SGLTs), which have a key role in the reabsorption of glucose in the kidney, has been proposed as a novel therapeutic strategy for diabetes. The use of current agents for T2DM is often limited by their potential to induce significant adverse effects. Glycaemic control can be difficult to attain, even with a combination of multiple oral agents, and with insulin added. These investigations indicate that elevating renal glucose excretion by suppressing SGLT2 can reduce plasma glucose levels, as well as decrease weight. Although data from ongoing Phase III trials of these agents are needed to more fully assess safety, results suggested that the beneficial effects of SGLT2 inhibition might be achieved without exerting significant side effects — an advantage over many current diabetes medications.