摘要
尿毒性瘙癢是透析期間最常見且難以忍受的症狀，影響約一半的血液透析及腹膜透析患者。尿毒性瘙癢影響患者生活品質甚巨，不僅有嚴重不適感、焦慮、憂鬱甚至造成睡眠障礙。因尿毒性瘙癢之致病機轉其相關研究仍嫌不足，欲找到一個有效的治療方法仍具挑戰性。
本文回顧包括適當的透析、局部治療、物理治療、及全身性治療等治療方式，並評估其用於降低患者瘙癢症狀的功效。
關鍵字：尿毒性瘙癢、洗腎患者、全身性治療、uremic pruritus、hemodialysis patients、systemic treatments
壹、前言
尿毒性瘙癢是慢性腎臟病 (chronic kidney disease, CKD) 與末期腎臟病患者 (end-stage renal disease, ESRD) 常見的併發症，儘管近十年來隨著血液透析及腹膜透析技術的進步，尿毒性瘙癢的發生率已見下降，但最近一項國際性研究 (DOPPS, Dialysis Outcomes and Practice Patterns Study) 統計超過18,000名慢性腎臟病患者，結果顯示仍有42-52%的發生率，認為尿毒性瘙癢仍是慢性腎臟病臨床上重要的症狀及影響病人健康的重要因素1。
貳、病因及臨床表現
瘙癢 (Pruritus) 的症狀被認為和皮膚肥胖細胞 (mast cells) 之組織胺釋放有關。有許多原因可能造成尿毒性瘙癢，但仍未完全確立，其中包括續發性副甲狀腺機能亢進、汗腺萎縮引起的皮膚乾燥、伴隨有磷酸鈣沉積於皮膚及鈣/磷產物增加之高磷酸鹽血症、不適當透析、β2-微球蛋白 (β2- microglobulin) 增加、貧血、周邊神經病變、高血鋁、維生素A過高及免疫功能失調等2。
瘙癢部位常在背部、四肢、胸部及頭部，亦有可能是全身性。許多患者在透析期間瘙癢症狀會惡化，且四分之一的患者在透析期間及透析結束時皆有此症狀1。
參、治療
對於嚴重尿毒性瘙癢的洗腎患者而言，腎臟移植是最根本的治癒方法。一早期的回溯性研究中，案例報告顯示腎臟移植成功後，全身性瘙癢因此完全根除。但由於並非所有人都能接受腎臟移植或仍在等待開刀，僅能藉由改善透析相關因素、局部治療、物理治療及藥物治療等方法來緩解瘙癢症狀，相關治療方法之試驗結果及證據等級 (表一)，可供佐證其療效2。
表一 比較各治療方法之臨床試驗結果 (人數= 6~144)
一、透析相關因素治療3
(1) 最適當的透析劑量及使用高過濾人工腎臟，如：polymethylmethacrylate filters (PMMA)- 高效率透析膜，可以清除尿毒症毒素並降低發炎反應，改善尿毒性瘙癢症。(2) 使用 Erythropoietin 改善慢性腎臟病的貧血問題，雖然其作用仍有爭議。(3) 調節礦物質異常，保持血清鈣磷乘積 (calcium phosphorus product) 低於55 mg2/dL2。(4) 治療續發性副甲狀腺機能亢進。
二、局部藥物治療
（一）潤膚劑 (emollients)
可有效緩解尿毒性瘙癢患者之皮膚乾燥症 (xerosis)，潤膚劑為含水凝膠 (含水量80%)，一非控制試驗，21 位尿毒性瘙癢患者給與外用潤膚劑，16位症狀有顯著改善且其中有9位完全治癒，因此建議可至少一週使用兩次保濕潤膚劑及使用較溫和的肥皂3。
（二）辣椒鹼
為紅辣椒 (chili pepper) 的活性成分，具選擇性作用於無髓鞘C-神經纖維 (c-fiber) 及薄髓鞘 Aδ-神經纖維 (Aδ-fiber) 的周邊初級感覺神經元。辣椒鹼 (capsaicin) 藉由其抑制 neuropeptide、substance P 的作用，可有效地緩解尿毒性瘙癢1。一雙盲安慰組控制試驗，17位患者中有14位瘙癢症狀有顯著改善，其中5位在治療期間完全治癒，結果顯示辣椒鹼0.025 % 乳膏比安慰組有顯著療效，其抗瘙癢的作用甚至可延長至治療後8週3。
（三） γ-次亞麻油酸
γ-linolenic acid 具有調節 T 淋巴球 (T lymphocytes) 及淋巴激素 (lymphokines) 之免疫作用，一為期二週之前瞻性隨機雙盲安慰組控制試驗，17名患者一天三次局部給與2.2% GLA 乳膏，結果顯示僅1名患者因皮膚過敏而退出試驗，另外16名患者尿毒性瘙癢症狀顯著改善，證實可輔助治療嚴重的尿毒性瘙癢症狀4。
（四）Tacrolimus 藥膏
一非控制試驗以 tacrolimus 藥膏治療25位嚴重尿毒性瘙癢患者持續6週 (3週使用0.03%，3週使用0.1%)，結果顯示有顯著療效，治療期結束時病人的瘙癢程度可降低42.9%5。但另一22位患者的隨機雙盲試驗，結果顯示 tacrolimus 藥膏在降低瘙癢程度方面與安慰劑並無顯著差異6。
三、物理治療
（一）紫外線 B 光
紫外線 B 光 (UVB) 照射已被多項研究證實能治療尿毒性瘙癢，其作用機轉仍未明確，可能與使致癢物質去活化、抑制組織胺釋放、肥胖細胞凋亡及衰減 Th1 細胞分化等有關。早期一小型隨機控制試驗顯示10位患者中有9位其瘙癢症狀經6次寬頻紫外線 B 光 (BB-UVB) 照射治療，療效可持續維持6個月。近期試驗以窄頻紫外線 B 光 (NB-UVB) 照射治療，亦能有效改善瘙癢，療效可持續維持6週2。窄頻較寬頻無皮膚發紅之副作用，紫外線 B 光照射其潛在的致癌風險仍需審慎評估1。
（二）針灸
一些研究結果皆顯示其對尿毒性瘙癢之療效，與其藉由傳導較快的 β 及 δ 神經纖維傳導衝動至脊髓，使釋放鴉片樣物質 (opioid-like substances)，抑制傳導較慢的 C 神經纖維傳導痛覺之機制有關。一40位患者之隨機試驗，結果顯示針灸曲池穴 (Quchi, LI11) 可大幅降低瘙癢分數，另一34位患者之試驗亦支持其療效2。
四、全身性藥物治療
第一型組織胺接受體拮抗劑 (H1-receptor antagonist) 相當普遍使用於止癢，儘管相關的隨機控制試驗皆未支持其用於尿毒性瘙癢之療效，但臨床上仍被視為第一線用藥，由於其效果不甚理想，因此有相當廣泛的藥物開始被研究及探討其作用機轉2。
（一）Gabapentin (Neurontin)
為抗痙攣藥，近來被證實可有效改善尿毒性瘙癢，一25名成年血液透析患者之隨機對照組試驗，隨機分配接受口服 gabapentin 300 mg 或安慰劑，每週給藥3次為期共四週，僅有一名患者瘙癢症狀無顯著改善，較常見副作用有嗜睡、頭暈及疲勞，gabapentin 組在平均瘙癢分數方面，由7.9±1.1降至1.2±1.8，而安慰劑組則由8.4±0.9降至1.2±1.8，兩組具有統計上差異 (P=0.0001)，結果顯示 gabapentin 為有效且安全的藥物選擇7。
另一34名成年洗腎患者之隨機控制研究報告，gabapentin 平均降低瘙癢分數為6.7±2.6，而安慰劑則降低1.5±1.8，具有統計上差異 (P<0.01)，雖有患者於第一週因發生頭暈而抱怨，但日後即有改善，且無患者因副作用退出試驗，亦顯示其耐受性佳。目前認為在治療尿毒性瘙癢上 gabapentin 的角色日益重要，為避免神經方面副作用需由小劑量 (100 mg) 開始使用，且因經由腎排除，需依腎功能調整劑量，洗腎患者在臨床使用上仍應權衡利弊8。
（二） μ-鴉片類受體拮抗劑 (μ-opioid receptor antagonist)
Naltrexone 為 μ-opioid receptor antagonist，一短期雙盲對照組試驗顯示15位嚴重慢性腎臟病患者口服 naltrexone，一週可有效消除其瘙癢症狀9。另一雙盲對照組試驗，23位慢性腎臟病患者每天口服50 mg naltrexone 或安慰劑持續4星期，結果顯示 naltrexone 及安慰劑在減輕瘙癢的程度上無顯著差異。但 naltrexone 在造成胃腸副作用方面則較為顯著。兩試驗的不同結果顯示尿毒性瘙癢症的致病機轉受多重因素影響，造成瘙癢程度的差異與對 naltrexone 治療反應的不同10。
（三） κ-鴉片類受體致效劑
因為κ-鴉片類受體致效劑 (κ-opioid receptor agonist) 主要作用是拮抗μ-鴉片類受體，所以此類藥物被認為可以緩解瘙癢症狀。
1. Nalfurafine：
為一新型選擇性κ-鴉片類受體致效劑，具強力抗瘙癢作用。兩個多中心隨機、雙盲對照組試驗，包括144位患者的研究，顯示靜脈注射 nalfurafine 可以顯著降低血液透析患者瘙癢症的嚴重度 (P = 0.0212) 及改善睡眠障礙 (P = 0.0003)，在藥物相關副作用方面與安慰劑無顯著差異，亦顯示其安全性高11。
2. Butorphanol：
同時具備有κ-鴉片類受器致效劑 及μ-鴉片類受器拮抗劑作用，但是這類藥物對慢性腎臟病相關瘙癢症的治療效果仍未確立。一小型試驗5位嚴重瘙癢患者使用 butorphanol 鼻噴劑，結果顯示3位患者瘙癢症狀能快速有效地緩解。因人數較少仍需大規模之臨床試驗證實其療效12。
（四）其它
1.口服活性碳：
一非控制試驗，23位嚴重瘙癢患者口服活性炭 (6 g/天)，10位患者瘙癢症狀完全改善，另10位有部份改善，僅有3位對治療無反應，無相關副作用發生。顯示口服活性炭可顯著的改善瘙癢症狀，不僅安全、有效而且價格便宜，可用於尿毒性瘙癢常規治療無效之患者13。
2. Nicergoline：
為麥角鹼衍生物，其具有選擇性α-1A腎上腺素受體拮抗劑 (α-1A adrenergic receptor antagonist) 作用，1989年曾有小型隨機試驗顯示有正面的療效，但至今尚未再有進一步研究14。
3. Thalidomide：
可抑制腫瘤壞死因子-α (tumor necrosis factor-α, TNF-α) 的產生，能有效的控制慢性腎衰竭相關的瘙癢症，但由於強力鎮靜作用及造成周邊神經病變的副作用，使用上仍有疑慮，因有致畸胎的作用，育齡婦女不能使用1。
4. 血清素 5-HT3 受體拮抗劑 (serotonin 5-HT3 receptor antagonists)：
一些證據等級較低的試驗，成功地以這類藥品治療尿毒性瘙癢 (如：ondansetron 及granisetron)，但進一步的隨機臨床試驗則有相矛盾的結果，不支持其療效1。
下列為一些研究者依臨床經驗提出之治療步驟，建議可選擇安全且有效的方式 (表二) 15。
表二 尿素性瘙癢治療步驟
步驟1 |
潤膚劑或局部外用辣椒鹼乳膏 |
步驟2 |
潤膚劑+窄頻紫外光 (NB-UVB) |
步驟3 |
潤膚劑+口服 gabapentin |
步驟4 |
潤膚劑 + nalfurafine 或鼻用 butorphanol |
肆、結論
因尿毒性瘙癢的致病機轉仍未完全確立，其治療方式到目前仍無令人滿意的結果，最好的治療方式即是合併治療，如何完全改善瘙癢造成的不適感，進而提升患者生活品質與降低死亡率仍具挑戰性，需更大型且長期試驗進一步研究。
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Management of Uremic Pruritus
I-Rou Yeh, Yen-Yu Hsieh, Feng-Chi Hsu, Su-Yu Chien
Department of Pharmacy, Changhua Christian Hospital
Abstract
Uremic pruritus (UP) is a common and unpleasant symptom in the dialysis setting, affecting about half of all hemodialysis and peritoneal dialysis patients. UP has a substantial effect on quality of life, as it causes serious discomfort, anxiety, depression and sleeping disorders. Because of the poorly understood pathophysiological mechanisms of uremic pruritus, finding an effective treatment for uraemic pruritus has been challenging.
This article reviews the efficacy of treatments used to reduce itch in patients with uremic pruritus, include optimization of dialysis, topical treatments, physical therapies and systemic treatments.
