摘要
低血鈉症為住院病人常見之電解質異常症狀，而抗利尿激素不適當分泌症候群 (syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion，SIADH) 又佔等容積型低血鈉症的多數，SIADH 會促使體內水分增加與鈉離子的減少而引起低血鈉症。本案例為一位多發性硬化症合併高血壓、高血脂和第二型糖尿病的病人，長期有低血鈉、低血鉀症情形，2011年9月甫因泌尿道感染住院治療，出院不到14天又因虛弱、肌肉疼痛再度入院，醫師診斷疑似使用 diuretics、oxcarbazepine 導致 SIADH，而加重低血鈉的不良反應。本文藉由此案例討論引起 SIADH 不良反應之相關藥物，並概述 SIADH 引起低血鈉之症狀、診斷與治療，提供臨床治療用藥參考。
關鍵字： 抗利尿激素不適當分泌症候群、低血鈉、藥物不良反應、indapamide、oxcarbazepine
壹、前言
低血鈉症 (hyponatremia) 是相當常見的一種電解質異常；統計上，低血鈉症可能影響高達15%的住院病人。臨床上低血鈉症依據病人細胞外體液量 (extracellular fluid volume，ECF) 分成三大類：高容積 (hypervolemia)、等容積 (normovolemia)、低容積 (hypovolemia)，而等容積型低血鈉症約佔慢性低血鈉症的60%，且抗利尿激素不適當分泌症候群 (syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion，SIADH) 是最常見的原因 (圖一)。
圖一 低血鈉症之鑑別診斷1
貳、案例報告
鄭女士，60歲，體重64公斤，過去病史紀錄：多發性硬化症、C型肝炎、高血壓、高血脂及第二型糖尿病，有藥物治療控制；雙眼白內障曾接受開刀治療；三十多年前因患子宮肌瘤併左側卵巢膿瘍在他院行子宮全切除及左側卵巢切除手術；2005年4月因腦血管梗塞，現右側肢體無力；近六年來反覆性泌尿道感染，長期自行單次導尿；無藥物過敏史。此次病人主訴2011年9月初時因泌尿道感染於本院腎臟科住院治療，病況改善出院後的第11天(9月19日)，出現虛弱、全身肌肉疼痛現象，故至急診求診。於急診室時，病人無發燒、寒顫、腹部疼痛與排尿困難等症狀，生化檢驗結果為Na+ 116 mEq/L、K+ 2.6 mEq/L、Osm (血) 249 mOsm/kg、U-osmolarity 326 mOsm/kg、Cre (血) 0.5 mg/dL；醫師診斷電解質不平衡 (低血鈉、低血鉀)，疑似為利尿劑 indapamide 引起的藥物不良反應，建議住院治療 (腎臟科)。入院後醫師首先限水1000 mL/day；停用 indapamide (1.5 mg) 1# qd (使用期間為9/14-9/19)，使用 furosemide (40 mg) 1# bid與 spironolactone (25 mg) 1# tid，及 slow-k (600 mg) 1# tid，並衛教病人攝取食鹽水或高鹽份食物等以矯正電解質。四天後病人血清〔K〕回升至正常範圍(3.5 mEq/L)，但主訴肌肉疼痛加劇，醫師臆斷是多發性硬化症復發，故轉介給神經內科醫師續照護。因血清〔Na〕仍無改善 (119 mEq/L)，醫師發現病人長期使用 oxcarbazepine (150 mg) 1.5# bid，可能引起「抗利尿激素不適當分泌症候群」，而導致低血鈉症，故停用 oxcarbazepine。9月27日病人解血便，接受內視鏡與病理切片檢查，報告為胃潰瘍，故調整用藥以 clopidogrel 取代 aspirin，停用 etodolac，並處方 omeprazole 治療。接受藥物治療後，病人低血鉀與低血鈉症狀已被矯正 (K+ 4.2 mEq/L，Na+ 133 mEq/L)，且病情穩定，於10月1日醫囑可出院改以門診追蹤治療。
參、討論
一、抗利尿激素不適當分泌症候群2,3
（一）臨床症狀
抗利尿激素不適當分泌症候群是因為抗利尿激素不適當分泌而造成水份滯留及稀釋性低血鈉之症狀。抗利尿激素主要作用是增加遠端腎小管後段和集尿管對水份的通透性，以利水份被大量再吸收，而使尿液濃縮。當細胞外液滲透壓上升2%，或血漿滲透壓大於280 mOsm/kg 時，會刺激中央滲透壓受器，促使腦下腺後葉釋放 ADH；另一方面當全身循環血量減少 (8-10%) 時，會刺激壓力受器，也會使 ADH 釋放增加；其他因素如噁心、疼痛、壓力、懷孕及一些藥物也會刺激 ADH 的釋放。SIADH 的症狀表現主要來自低血鈉，因水份的增加和鈉的減少所造成，低血鈉會經由低滲透壓造成神經細胞的腫脹而引起各種神經症狀。通常血清〔Na〕在130-135 mEq/L 之間，少有明顯的症狀；在120-130 mEq/L 之間，可能有胃腸道症狀如噁心嘔吐、軟弱乏力、頭痛思睡、神經精神症狀和定向力障礙等；最嚴重可能造成痙攣、昏迷、永久性腦部受傷、呼吸中止、腦幹疝脫與死亡。可能造成 SIADH 的原因有藥品 (如 thiazide diuretics)、腹瀉、惡性腫瘤、肺部疾病與中樞神經系統疾病…等。
（二）診斷
SIADH 診斷必須同時符合以下五點條件：1. 低張力型低血鈉症 (hypotonic hyponatremia) (血漿滲透壓 ＜270 mOsm/kg，血清〔Na〕＜135 mEq/L)。2. 尿液滲透壓大於血漿滲透壓。3. 不適當的高尿鈉排出 (＞30 mEq/L)。4. 臨床上細胞外液等容積表現。5. 排除其他等容積型低血鈉症原因 (臨床上腎功能、腎上腺功能、甲狀腺功能應正常)。6. 同時限水後能解除低血鈉。
二、SIADH 治療
SIADH 致病機轉即腎臟重吸收過多水份造成低血鈉症，故治療時必須給予嚴格的水份限制，接著應針對造成 SIADH 的病因做治療。
（一）限水
在無明顯症狀或血清〔Na〕＞120 mEq/L的患者，採水份限制 (800-1000 mL/24h)通常是適當且安全的方法。一般水的攝取量不可超過排尿量；血清〔Na〕正常後，水的攝取量要等於排尿量加上其他途徑的排出量。
（二）去除病因
立即停用可能引發 SIADH 的藥品 (表一)，或治療相關疾病 (如惡性腫瘤、中樞神經系統、內分泌疾病等)。
表一 可能引起低血鈉的藥品3
（三）補充鈉
增加鹽與蛋白質的攝取量，鹽分可增加到4-8 g/day。若病人出現緊急症狀 (抽搐) 或血清〔Na〕＜115 mEq/L 時，則須先補充3% NaCl (含513 mEq/L鈉離子)，3% NaCl 不但可以補充鈉離子還能加速水由腎臟排出。矯正血清鈉離子的速度須格外謹慎，若鈉離子上升速度過快，將導致中央橋腦去髓鞘症 (central pontine myelinolysis)，造成四肢麻痺、面部和舌部的肌肉無力等永久性傷害。一般建議以不超過1-2 mEq/L/hr，且給予的總量以8-12 mEq/L/24h 為原則。最初48小時內血清〔Na〕的增加不要超過18 mEq/L，以後在一星期內達到140 mEq/L 即可 (表二)。此外為避免細胞外液容積因輸注高張溶液而增加，可合併使用 furosemide，以10-20 mg iv q4-6h prn 方式治療，並能大幅加速水份由腎臟排泄。必要時須給予 KCl 補充因利尿劑而流失的鉀離子。
表二 根據病人血清〔Na〕計算3%NaCl的輸注速率
(每公升3% NaCl 輸注液對血鈉可造成的預估效應)
（四）藥品
若上述方法仍無法有效控制病情時，可考慮使用 fludrocortisone (0.05-0.2 mg bid)，demeclocycline (150-300 mg tid-qid)，lithium carbonate (300 mg bid-qid)，vasopressin V2 antagonists，如新上市藥品 tolvaptan (15-60 mg qd)；上述藥品副作用大，故須謹慎監控其不良反應。
三、案例討論
回溯病人三年來電解質報告，2009年時血清〔Na〕就有偏低情形 (133-140 mEq/L)，同時伴隨低血鉀 (2.8-3.2 mEq/L) 症狀。初步排除可能誘發低血鈉症的疾病後，瀏覽病人用藥紀錄 (表三)，列舉可疑藥品如下：
表三 病人用藥紀錄
（一）Indapamide-induced hyponatremia4
本案例於2011年6月因血壓長期控制不佳 (180-200/80-100 mmHg)，又新增 Brinerdin (reserpine 0.1 mg, clopamide 5 mg, dihydroergocristine 0.5 mg) 使用，其成份中 clopamide 是另一種 thiazide-type diuretic，在排除水份及鉀離子的利尿效果與 chlorothiazide 相當，但排鈉程度更勝一籌。檢視病人7月25日生化檢驗值，血清〔Na〕127 mEq/L、血清〔K〕2.6 mEq/L，較往常急遽減少。8月24日回診時醫師停用 Brinerdin。9月14日因泌尿道感染出院後回診，醫師調整降壓藥，其中併用 indapamide (1.5 mg) 與 Coaprovel (內有 hydrochlorothiazide 12.5 mg 成份)，由於兩者同時作用在遠端腎小管處降低鈉的再吸收，使鈉離子大量從尿液排出，而加成低血鈉的風險。Indapamide-induced hyponatremia 之機率小於5%，多發生在老年人，尤其是女性，另外也好發於體重較輕者。此不良反應具劑量相關性，依 micromedex 資料庫建議從低劑量1.25 mg 開始使用，而該院常備之 indapamide 1.5 mg 亦屬低劑量規格。
（二）Carbamazepine or oxcarbazepine-induced hyponatremia4
本案例長期使用 oxcarbazepine 450 mg bid，依據病史紀錄，病人過去曾使用 carbamazepine 達六年以上，之後才改 oxcarbazepine (其為 carbamazepine 衍生物)。Carbamazepine 引起 SIADH 導致低血鈉症之機率為4%-21.7%，而 oxcarbazepine 為1%-23%，臨床案例報告數較 carbamazepine 多。使用 carbamazepine 或 oxcarbazepine 治療，若是老年人，或併用 thiazide-type diuretics 時，可能增加低血鈉症的風險，應密切監測鈉離子變化。當低血鈉發生時，建議調降藥品劑量、停藥或限制液體的攝取。一般停藥後約數天，血清〔Na〕即可恢復正常範圍。
肆、結論
SIADH 是等容積型低血鈉症中最常見的原因，臨床上並不少見，但其發生與重要性卻時常被忽視。目前最主要的治療方式仍以限水為主，出現急性或嚴重低血鈉症狀時才須注射高張3% NaCl，並隨時監控血中鈉濃度變化，以避免過度矯正或矯正速度過快造成不可逆的傷害。低血鈉發生的初期症狀並不明顯，易延誤就醫，且致病因素眾多，儘早察覺並找出實際原因，給予正確治療，是醫療人員所須共同努力的！
參考資料：
1. 蔡宏斌、黃政文、嚴崇仁：老年人體液與血鈉異常之處置。台灣老年學暨老年醫學會會訊 第53期。
2. UpToDate: Pathophysiology and etiology of the syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion (SIADH)
3. George Liamis, MD, Haralampos Milionis, MD, and Moses Elisaf, MD: A Review of Drug-Induced Hyponatremia. American Journal of Kidney Diseases, Vol 52, No 1 (July), 2008: 144-153.
4. MICROMEDEX
Suspected Drug-Induced SIADH
Ya-Chu Chung, Huei-Ru Shang, Ya-Fei Wen, Hsiu-Ya Chen, Shu-Bauh Hu
Department of Pharmacy, Yuan’s General Hospital
Abstract
Hyponatremia is a common symptom of electrolyte disorder in inpatients. The syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion (SIADH) is often the main cause. This case is an elderly female patient with a history of multiple sclerosis, hypertension, hyperlipidemia, type 2 diabetes, with a long term condition of hyponatremia and hypokalemia. Here we discuss drugs which can cause or worsen SIADH, and introduce the symptom, diagnosis and treatment of hyponatremia due to SIADH.
