許多臨床研究結論皆強調使用短效型 nifedipine 來快速的降低血壓易造成腦部、腎臟及心肌缺血之副作用，所以基於安全性的考量，早在1985 年美國食品及藥物管理局 (Food and Drug Administration, FDA) 便已建議以短效型 nifedipine 來治療高血壓急症是既不安全又無療效的方法，但目前在本院門診仍有不少慢性高血壓患者在使用短效型 nifedipine 以長期控制不穩定的血壓，因此藥劑科於99/10/01-100/03/31依據實證來進行改善方案。在實證的介入後獲得很顯著的成效，由平均每月用量3,120顆，下降為平均每月用量2,400顆，平均每月下降720顆 (P值<0.05)。確實地實行藥師應用實證證據於臨床治療改善、本著實證藥學的精神、根據目前的最佳證據、配合臨床專家的意見及考量病人的期望，做出最適合於病人的建議，將實證藥學應用於臨床。

關鍵字：高血壓危象、實證藥學、hypertensive crisis、evidence-based pharmacy

壹、前言

高血壓患者當中有小部分的人可能會出現血壓急遽升高而需緊急用藥的情況。嚴重的高血壓我們定義為收縮壓>180 mmHg或舒張壓>120 mmHg，將之稱為高血壓危象 (hypertensive crisis)。高血壓危象又分“高血壓危症”(hypertensive emergencies) 及“高血壓急症” (hypertensive urgencies)。“高血壓危症”定義為血壓急遽升高導致出現重要器官的損傷，所以最好能在1小時內就把血壓降到合理範圍內，一般是以靜脈注射藥品來治療，希望將平均動脈壓下降20-25%或是將舒張壓降至100-110 mmHg，以防重要器官功能急速破壞。若是“高血壓急症”的話，則未出現重要器官的損傷，治療建議只要在24到48小時內以口服降壓藥品將血壓降到合理範圍即可。

在過去幾十年短效型 nifedipine (Adalat 5 mg) 被廣泛用為高血壓危象的治療用藥，因為它可快速的將血壓迅速下降，但依據許多的臨床研究結論皆強調使用短效型 nifedipine 來快速的降低血壓易造成腦部、腎臟及心肌缺血 (ischemia) 之副作用，可能的作用機轉有：(1) 過度的血壓下降將造成心臟、腎臟、眼睛及腦部等標的器官缺血性傷害，特別在伴隨有心臟或腦血管疾病的病人身上。(2) 末梢血管的擴張產生盜血現象 (steal phenomenon)，造成原本已缺少血流的血管缺血更加嚴重。(3) 交感神經會出現反射性的興奮反應，導致反射性的心跳過速和過量的兒茶酚胺 (catecholamine) 釋放，增加心臟的負荷量，甚至可能造成急性心肌梗塞^1,2。由於這些潛在的風險，早在1985年 FDA 便已建議以短效型 nifedipine 來治療高血壓急症既不安全又無療效，所以應該放棄使用³。也有許多的案例報告指出使用短效型 nifedipine 會增加心肌及腦血管缺血風險的副作用^4,5。現在無論是舌下或口服使用，短效型 nifedipine 都不再建議用於高血壓危象或治療慢性高血壓患者。但在本院仍有為數可觀的慢性高血壓患者在使用短效型 nifedipine 以控制不穩定的血壓，且絕大多數皆長期開立慢性處方箋使用。根據實證的證據顯示短效型 nifedipine 會明顯的增加腦部、腎臟及心肌缺血的風險，而長效型的 nifedipine 目前並未發現有增加此風險的疑慮。時至今日，已有相當多的新藥可供替代使用來穩定控制血壓，依據目前高血壓治療的原則建議，應逐漸以長效劑型來控制高血壓。有鑑於本院目前仍有不少慢性高血壓患者在使用短效型 nifedipine 以控制血壓，其中開立每天1顆需要時使用/天數28天的患者佔絕大多數，顯示患者長期的血壓控制並不穩定，以致於必須每日需要時使用1顆來快速降血壓，即使患者並沒有每日使用，只是備而不用，如此醫療習慣對醫療資源而言無疑也是一種浪費。所以我們提出改善方案，希望於慢性高血壓患者，能以長效型 nifedipine 或其他降壓藥品來逐漸取代短效型 nifedipine 以控制不穩定的血壓。

貳、實證的證據

一、次級資料庫的結論

Uptodate 指出在美國短效型 nifedipine 的使用量早在1986年起即顯著降低 (如圖一)，取而代之使用長效劑型 nifedipine 或其他類降血壓用藥。結論指出短效型 nifedipine 對心血管存在潛在性副作用 (如表一)，無論是使用舌下 (sublingually) 或口服短效型 nifedipine 來治療高血壓危象既不安全也沒有療效，嚴重的副作用還可能造成心肌梗塞、中風、昏迷、甚至死亡，所以是不應該使用來急速降血壓³。

圖一 在美國長效型 dihydropyridines 類降壓藥品的使用³

 

表一 短效型 nifedipine 對心血管的潛在傷害³

作用機轉	短效型 nifedipine	長效型 nifedipine
前缺血作用 (proischemic effect)	+/-	-
負性肌力作用 (negativeinotropic effect)	+	+/-
節律作用 (effects on rhythm)	?	-
標的低血壓 (marked hypotension)	+	-
反射性增加交感神經活性	+	-
前出血作用 (prohemorrhagic effect)	?	-

 

二、原始資料庫文獻證據

文獻證據建議使用於高血壓危象的口服降血壓藥品中 (如表二) ⁶已不再包括短效型 nifedipine。

 

表二 建議用於高血壓危象之降血壓藥品⁶

疾病狀態	優先考慮的降血壓藥品
急性肺水腫/心臟收縮功能障礙	Nicardipine, fenoldopam 或 nitroprusside 合併 nitroglycerin 及 loop diuretic
急性肺水腫/心臟舒張功能障礙	Esmolol, metoprolol, labetalol 或 verapamil 合併低劑量 nitroglycerin 及 loop diuretic
急性心肌缺血	Labetalol 或 esmolol 合併 nitroglycerin
高血壓性腦病變	Nicardipine, labetalol 或 fenoldopam
急性主動脈剝離	Labetalol 或 nicardipine 合併 esmolol 或 nitroprusside 合併 esmolol (或 metoprolol)
子癇前症，子癇症	Labetalol 或 nicardipine
急性腎衰竭/小血管病性貧血	Nicardipine 或 fenoldopam
交感神經性危象/古柯鹼使用過量	Verapamil, diltiazem 或 nicardipine 合併benzodiazepine
急性術後高血壓	Esmolol, nicardipine 或 labetalol
急性缺血性中風/顱內出血	Nicardipine, labetalol 或 fenoldopam

 

除了次級文獻的明確建議之外，在一篇比較短效型 nifedipine 與其他降血壓藥品的安全性之統合分析文獻結論，也顯示短效型 nifedipine 用在缺血性心臟疾病或高血壓患者身上，發生心血管副作用的風險是其他降血壓藥品的3.09倍 (95% CI : 1.39-6.88) ⁷。另外一篇整合100個研究的文獻中，作者根據觀察性的研究及隨機對照試驗所得的結論一致表示短效型的鈣離子阻斷劑 (尤其是短效型 nifedipine) 與副作用的安全性考量有關聯，研究也指出長效型的 nifedipine 並未顯示與副作用有關連性⁸。

參、實行階段性的改善方案

在本院短效型 nifedipine 開立於門診患者為控制高血壓，於此改善方案中我們針對連續使用短效型 nifedipine 的門診高血壓成年患者為介入的對象，排除掉每個月開立<5顆或<18歲或孕婦患者。設定須連續開立短效型 nifedipine 一顆需要時使用之血壓不穩定的門診患者做為介入改善對象，在99/5/1-10/31，共有257位符合我們所納入標準的門診患者使用短效型 nifedipine，總計使用了14,290顆 nifedipine 5 mg/cap，改善方案施行期間為99/10/01-100/03，首先本院藥劑科於99/10/01開始前置作業 (包括整理實證資料、呈報上級等作業)，經過藥委會通過並經院長同意，99/11/01介入逐步實施階段性改善方案 (如圖二)。整合相關研究結果之結論，以 EBM 的書面資料提供醫師參考，先針對主要開立醫師做個別宣導，建議以長效型的 nifedipine 或其他降壓藥取代短效型 nifedipine，再透過文獻查證的證據資料，發文於全院主治醫師，同時配合審核藥師的把關加以宣導，必要時提供患者衛教宣導，待宣導產生成效屆時會逐步限制慢箋的開立及可使用顆數來改善開立情形，截至100/03/31為止，比較介入前後的使用量與病人數目的差異。

 

 

肆、實證介入之成效分析

自99/11/01藥劑科介入宣導至100/3/31止之成效 (如圖三)，顯示針對我們設定的介入對象，Adalat 5 mg 使用量顯著下降。我們同時對99/01-100/03其使用量作T檢定 (如表三)，結果顯示 Adalat 5 mg 在99/01-99/11平均每月用量為3,120顆，經過藥劑科的宣導與實證的介入，99/12-100/03平均每月用量為2,400顆，平均每月下降720顆 (P=0.007)，其顯著性有統計學上的意義。但在100/03 Adalat 5 mg 使用量又開始上升，經諮詢專家意見後表示，居中主要開立醫師大多為非內科系醫師，可再針對這些醫師加強宣導，初步將限制患者慢箋的開立，既然患者必須每日需要時使用 Adalat 5 mg 來快速降低血壓，代表不符合慢箋的開立條件，逐步加上資訊系統的設限，便可有效限制其開立，成效將是顯而易見的。

 

圖三 藥劑科介入後 Adalat 5 mg 使用數量下降趨勢

 

此外我們將目前建議用於高血壓危症的降壓藥，以藥物持續時間 (duration) 的考量來與短效型 nifedipine 的價格 (如表四) 作比較，發現使用短效型 nifedipine 每日花費比使用 captopril 或 labetalol 來得貴；又另與長效型 nifedipine 比較每日所需花費是差不多的。所以使用短效型 nifedipine 來長期或需要時控制高血壓都並未有節省成本的經濟效益。

 

表四 降壓藥之健保價及持續時間

藥品	健保價	持續時間 (duration)
Nifedipine (Adalat) 5 mg	2.51/顆	4 to 8 hours
Captopril (Capoten) 25 mg	2.58/顆	6 hours
Labetalol (Trandate) 200 mg	4.18/顆	8 to 12 hours
Nifedipine (Adalat OROS) 30 mg	12.1/顆	24 hours

 

 

伍、實證醫學證據介入的影響

傳統根深蒂固的用藥習慣對病人而言未必是最適合的，若能應用實證證據來提出對病人最適合的用藥，對病人預後也會有顯著的助益。以目前本院對於 Adalat 5 mg 的開立習慣，有小部分患者是長期使用，絕大多數都是開立慢性處方箋來每日需要時使用，倘若患者每日都需使用 Adalat 5 mg 來迅速降低血壓，由此可知其血壓的控制勢必是不穩定的，又若醫師只是每日開立來讓患者備而不用，無疑是一種醫療資源的浪費。現今我們的考量點不只在於其潛在的安全疑慮，患者沒有正確的用藥觀念，當血壓高時就吃一顆 Adalat 5 mg 來降血壓，而非尋求長期穩定的控制，對於增加中風、腎臟、心血管疾病的風險也是令人擔心的問題。所以若能根據實證的證據來調整病人的用藥習慣，尋求穩定的控制，降低病人發生因高血壓所致的併發症風險，不僅提升醫療品質也減少藥品的浪費，最重要的是改善病人的預後。

要改善醫療品質除了實證的介入，醫師的配合之外，也需要資訊系統的協助，配合病人的衛教，改變患者的用藥觀念，才能符合病人的期望，同時考慮診療政策及經濟效益，來共同幫助病人做出最後的決定才是實證藥學的基本精神。

參考資料：

1. Maria AR, Siva KK ,Matthew DC: Hypertensive crisis. Cardiology in Review 2010;18(2):102-107.

2. Aliya FM, Laura HK: The dangers of immediate- release nifedipine for hypertensive crises. P&T® 2002;27 (7): 362-365.

3. Norman MK, Burton DR: Major side effects and safety of calcium channel blockers. Retrieved from UpToDate clinical knowledge base, institutional edition. This topic last updated:2009 Jan.

4. Egger DW,Deming DD,Hamada N, et al: Evaluation of the safety of short-acting nifedipine in children with hypertension.Pediatr Nephrol 2002;17:34-35.

5. Sanchez M, Sobrino J, Ribera L, et al: Long-acting lacidipine versus short-acting nifedipine in the treatment of asymptomatic acute blood pressure increase.J Cardiovasc Pharmacol 1999;33:479-484.

6. Paul EM, Joseph V: Hypertensive crises: challenges and management. Chest 2007;131;1949-1962.

7. William BS, Christopher HS, Donna N: Safety of nifedipine in angina pectoris: A meta-analysis. Hypertension 1999;33:24-31.

8. Lionel HO, Salim Y, Wolfgang K: Current status of safety and efficacy of calcium channel blockers in cardiovascular diseases: a critical analysis based on 100 studies. Progress in Cardiovascular Disease 2000:43(2):171-196.

 

 

Evidence-Based Pharmacy Improving Short-Acting Nifedipine

Ju-Chun Shiao¹, Chun-Wei Chang¹, Yung-Rung Lai¹, Min-Ling Tsai²
Department of Pharmacy¹, Institude of Medicine, Chung Shan Medical University²

Abstract

Several studies demonstrated that nifedipine, a short-acting antihypertensive medication, may cause adverse effects on the brain and the kidney, and may even induce myocardial ischemia. Since 1985, the Food and Drug Administration (FDA) suggested that nifedipine was not safe and not effective in the treatment of hypertension. However, some doctors still prescribe short-acting nifedipine for control of unstable blood pressure. Our pharmacy department carried out a drug safety campaign supported by evidence-based pharmacy. The doctors that prescribed nifedipine frequently for control of hypertension were interviewed from Oct. 1st, 2010 to Mar. 31st, 2011. After this campaign, nifedipine use in our institution dropped an average of 720 pills every month (P value <0.05). Promotion of new knowledge from evidenced-based pharmacy enhances its clinical application and improves quality of patient care.