結核病的治療需同時使用數種抗結核藥品，且必須持續使用數個月。常用的一線藥為 isoniazid (H)、rifampin (R)、ethambutol (E) 和 pyrazinamide (Z)，其中以H、R和Z皆具有不同程度的肝毒性。現今國際間在結核病處置上，關於肝功能指數監測的必要性及發生肝毒性之後的給藥方式，尚無統一的標準^1-7，在台灣，目前建議重新試藥方法採用英國胸腔科協會的指引⁶。本篇參考前瞻性研究之重新給藥流程設計⁴，以回溯方式探討結核病人服藥後發生肝毒性，然後從試藥流程作開端進行回顧呈現與討論。

貳、研究方法

一、收案定義

本研究為了評估是抗結核藥品引起的肝炎，採用三種判別方式：(一) 以藥物性肝炎之定義進行評估，定義為「當醫師給予抗結核藥，病人發生厭食、噁心嘔吐、或黃疸及天門冬酸轉胺酶 (aspartate aminotransferase; AST)、丙胺酸轉胺酶 (alanine aminotransferase; ALT)、總膽紅素 (total bilirubin) 等上升，在停藥後肝指數漸漸恢復正常，當再度使用又發生肝炎」；(二) 並排除治療期間發生急性病毒性肝炎者；(三) 以 Naranjo score 藥品不良反應評分表進一步分析⁸。

二、研究對象之納入與排除條件

本研究以回溯性方式，蒐集94年至99年間，病人同時服用第一線抗結核藥 HRZ，在首次服用後，疑似抗結核藥引起肝毒性症狀進而被通報的對象。研究進一步排除曾經得過結核病者、結核病治療期經菌種鑑定為非結核分枝桿菌 (nontuberculous mycobacterium；NTM) 者⁹、因病況原因無法追蹤重新用藥後至少三個月以上。

三、重新投藥方式

本研究回溯有重新試藥的病人，我們分析醫師給藥的流程，將病人分為三種方式：第一組為依照英國胸腔科協會指引⁶，即劑量漸進再逐一加藥加量、第二組為依照美國胸腔科協會指引⁵，即一次給予病人足夠的劑量再逐一加藥；而在給藥的環節，若病人試藥採部分調整劑量，分類上無法歸為以上二組，即為研究的第三組。

參、結果

研究共44位服用抗結核藥品引起肝毒性被通報者，其中18位病人因條件不符而排除，排除原因為：病人無法追蹤到重新用藥後至少三個月有13人、曾經得過結核病者有4人、結核病治療期經菌種鑑定為非結核分枝桿菌 (nontuberculous mycobacterium；NTM) 有1人。在符合研究條件的26人，16位是男性，10位是女性，年齡範圍7-95歲 (平均56.88 ± 23.87歲)。

肝炎的定義是以病人無出現肝炎症狀，肝指數大於正常值的5倍；病人有症狀，肝指數大於正常值的3倍或總膽紅素大於正常值的2倍來表示。研究中有2位發生輕微肝功能異常的病人，並沒有馬上停止全部的抗結核藥而是持續追蹤；其他24位，醫師當下採立即停藥處置的情況分別：當血清轉胺酶大於3倍正常值上限，出現肝炎症狀者有7人，以及當血清轉胺酶大於5倍正常值上限者有17人。引用 Naranjo score 評估抗結核藥與發生肝毒性之相關性，結果「極有可能」佔21例，「可能」為5例。

26位被醫師診斷為結核病的新病人，首次接受 HRZ 發生肝炎時間，範圍8-64天 (平均為24.65 ± 17.68天)，有70%病人是發生在服藥後一個月之內，AST/ALT/total bilirubin的平均尖峰值分別是401.68 ± 543.90 U/L/372.04 ± 360.71 U/L/1.88 ± 2.03 mg/dL。在發生肝炎時的處置如圖一，醫師依病人情況採取停用Z有1例、繼續原處方服藥有1例及停服 HRZ 有24例；前2例病人定期回診監測肝指數皆回復到正常值，另24位停藥的病人，研究發現當 ALT 回到正常值上限的2-3倍後開始重新投藥，平均約在停藥後17.92 ± 17.11天，如表一。

 

 

回溯重新試藥的24位病人，我們將病人依給藥情況分為三組討論，各組人數為第一組有3人、第二組有14人、第三組有7人。在這段時期，探究醫師依序加回抗結核藥品的組合中，先給 H 再給 R 為最多有15人 (60%)，其次是先給 R 再給 H 有5人 (20%)，如圖二。

 

圖二 醫師重新試藥的順序呈現

 

分析24位重新服藥的過程發生副作用情況共14件，分別是肝指數異常有8件，藥物熱2件，皮膚癢3件，總膽紅素上升1件，發生肝毒性的件數上共9件，1人涵蓋2件對2種一線藥產生肝毒性，結果為8人 (32%) 對藥品復發肝炎，如圖三。

 

圖三 藥品重試失敗的原因

 

肆、討論

在過去的研究指出，年紀愈大 (大於35歲) 在結核病治療期間，是較易發生肝毒性的危險因子之一^5,10。本研究的對象平均年齡為56.88 ± 23.87歲，年齡分布以中高齡為主，為高危險群。

在台灣結核病治療指引下，醫師治療新病人的優先處方：在起始期 (initial phase) 使用 H、R、Z 及 E 治療2個月，持續期 (continuation phase) 停用 Z 再治療4個月，能夠使結核病人完治率達95%⁷。抗結核的第一線藥品 H、R 及 Z 最常造成的副作用之一就是藥物性肝炎，當病人重新給予 H 及 R 成功之後，Z 就可能被醫師臆測為具有危險性，即使肝炎發生前使用 Z 小於2個月，病人也無尿酸指數過高 (標準上限13 mg/dL) 或關節痛症狀，此副作用非常明確地是由Z所造成，故醫師傾向不再加入 Z 於治療組合中，也使得以 HRE 組合治療方式，建議最少持續9個月^1,5,11。對於本研究當 H 與 R 成功試藥的病人 (13位、52%) 有再給予 Z，只有3名，但只有1例是成功的加回，另2名因肝指數升高而失敗；何以 Z 在此病人未引發肝毒性？研究者認為可能採取劑量逐漸加回的方式^1,3,6,7、或本身個體 (如年輕族群或沒有慢性肝病史) 在最初使用 HRZ 引發肝功能反應較輕微有關，Saukkonen 的假說支持這樣的再給予情況¹²，就是最初的肝毒性事件結果，可能使病人的身體在對抗結核藥產生一種肝適應狀況，如轉氨酶的升高，對病人反映屬於輕度的、或是抗結核藥對肝細胞和臟器沒有造成進行性的損傷，所以再次使用原來的藥品，可能比較少發生藥物性肝炎的情況。

我們觀察到醫師在試藥順序上並沒有限定何藥先後，但 Z 常是當病人逐一給予 H、R 之後，醫師看每位病人表現的試藥結果，再決定是否需重新加回；研究中有嘗試加回Z的病人全數9位 (36%)，有5位為試藥成功 (55%)，有4例 (45%) 失敗，失敗原因皆為肝指數異常，斟酌重試 Z 失敗比例高的情況下，我們認為服用 HRZ 發生肝毒性較嚴重者，不建議再重試時加回 Z。

回溯病人試藥大致分三組討論，第一組因年齡較大 (76.33 ± 20.13歲) 且發生肝炎時間最早 (17 ± 7.94天)，推估醫師再次試藥時，採取最安全和保守的方式，也就是符合台灣結核病診治指引的小量漸進式給藥方式，結果有1位使用 R 致總膽紅素持續上升，就停止不再使用。第二組則因年齡較小 (54 ± 22.85歲)，推估醫師重試藥時，採取較為積極的方式，即美國胸腔科學會建議，當肝指數回復到小於正常值上限的2倍，嘗試一次加一種藥，3-7天後如無肝毒性，再加另一種藥。該組病人嘗試給藥時間約在停藥後25.64 ± 18.86天，比平均值17.92 ± 17.11天來得長，結果7位肝指數異常，其中2位曾發生嚴重肝毒性 (ALT>10倍以上)²，但身體已耐受 HR 的重新投予，之後想縮短療程再加 Z，可是病人情況如文獻所知又發生嚴重的肝炎。研究者發現此組為三組中唯一有門診病人的組別，病人數過半，而門診為一週回診一次，病人遵循醫囑的困難度高，醫師重新給藥在控制與追蹤上不易，故該組重新試藥的天數較長，病人的穩定性也不佳。

探討第三組的病人，當發生肝毒性期間若有住院治療，醫師就能視病況方便調藥，而該組病人皆試藥成功沒有發生肝炎。原先服用 HRZ 出現肝指數和總膽紅素過高有3位病人，總膽紅素異常問題過去就被高度懷疑由 R 造成^2,5,11，因此，當醫師後來一次加回H 的劑量成功，R 就從小劑量慢慢給，或是R 就被停用換成二線 Rifabutin 代替；另有1位病人嘗試 H、R 是一次加一種藥的足夠劑量後，對 R 發生肝毒性，但後來調整 R 從小量慢慢漸進嘗試，最後仍可成功加回。該組用藥方式並非採用台灣或美國的標準，考量是總膽紅素的數值，先給予 H，因 H 是抗結核藥品中具有最高的早期殺菌力，可以迅速減少體內結核菌量⁷，研究也注意到 H 是醫師試藥的第一順位，並且劑量上採取一次給足較常見。

伍、結論

結核病治療需使用多種的藥品組合，在發生肝毒性後，醫師重新試藥的方式之考量依據為病人年齡、肝功能狀態、住院與否，而給藥後若出現副作用，醫師會評估是由哪種藥品引起，並彈性調整配方或劑量。另一方面，若為門診病人，避免因副作用影響服藥意願，此時更需配合指示規則服藥，定期回診追蹤檢查，及時留意服藥後的反應，就能提高治療的成功率。

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