摘要

第2型糖尿病是一種進行性疾病和治療的挑戰。目前的降血糖藥物中低血糖和體重增加往往限制這些藥品的使用。新上市 exenatide 是由腸泌素研發的 (incretin hormone-based) 新的降血糖藥品 － GLP-1 receptor agonist exenatide，可以有效控制第2型糖尿病的血糖，其作用機轉和傳統降血糖藥不同。本文主要探討的是 exenatide 使用前、後對糖化血紅素 (HbA1c) 及體重、總膽固醇、三酸甘油脂、肝指數的影響。治療後所有的檢驗數據均趨正常值，這樣的結果讓病人感到滿意。

關鍵字： exenatide、糖尿病

壹、前言

隨著社會生活型態、飲食改變及人口的老化，糖尿病的人數每年一直不斷的攀升，使台灣近年來因糖尿病及其併發症造成的死因高居到第五名。如果能選擇一個降血糖、不增加體重及無發生低血糖副作用的藥品，是臨床醫師和病人都很期盼的事。2009年國內上市降爾糖注射劑 exenatide (byetta)，它是由腸泌素研發的新的降血糖藥品，因為作用機轉和傳統降糖藥品不同，讓第二型肥胖糖尿病人多了新的治療希望。

貳、病例

一、病人資料

陳先生50歲已婚、身高170公分、體重145公斤，於2011年9月5日因為嘔吐、噁心至急診就醫，病人自訴近2個月來感覺容易疲憊、口渴、東西吃很多、尿量次數增加、尿呈泡沫狀、連續幾星期排尿不完全、眼睛視線沒有模糊、沒有胸痛、沒有呼吸急促、沒有腹痛、四肢沒有無力，在急診檢驗發現血糖數值為334 mg/dL、糖化血紅素 (HbA1c) 9.2%、膽固醇 210 mg/dL、三酸甘油脂298 mg/dL，腎功能正常 (creatinine 0.75 mg/dL)，入院接受進一步的診斷與治療。

入院後診斷為第二型糖尿病，病人先接受愛速基因人體胰島素 (regular HM insulin: actrapid) 8單位一天三次及因速來達胰島素注射液 (NPH human insulin: insulatard) 睡前8單位及 metformin 早餐1粒、晚餐2粒治療，加上營養師教導飲食控制，血糖控制穩定後，胰島素改以口服降血糖藥 amaryl M 一天一粒、metformin 早餐1粒、晚餐2粒、sitagliptin 一天一粒，2011年9月20日出院，之後繼續在門診追蹤。

2011年12月5日門診追蹤病人的體重135公斤、飯前血糖125 mg/dL、飯後血糖164 mg/dL、糖化血紅素6.8%、血壓102/67 mmHg、膽固醇143 mg/dL、 三酸甘油脂121 mg/dL，治療藥品如表一。

 

表一 門診用藥記錄

	2011/12/5	2012/3/8	2012/4/5	2012/9/20	2013/1/10	2013/5/23
Bisoprolol hemifumarate 5 mg/tab	1 pc qd	1 pc qd	DC	DC	DC	DC
Caduet (Amlodipine 5 mg + Atorvastatin 10 mg)	1 pc qd	1 pc qd	DC	DC	DC	DC
Co-Diovan (Valsartan 160 mg + HCTZ 12.5 mg)	1 pc qd	1 pc qd	DC	DC	DC	1 pc qd
Metformin 500 mg/tab	晚上2 pc睡前1 pc	1 pc bid	1 pc bid	1 pc bid	1 pc bid	DC
Sitagliptin 100 mg/tab	1 pc qd	DC
Amaryl M tab (Glimepiride 2 mg+Metformin 500 mg)	1 pc qd	1 pc qd	1 pc qd	1 pc qd	1 pc qd	2 pc qd
Exenatide (5) 0.25 mg/mL, 1.2 mL/pc		5 mcg bid	DC
Exenatide (10) 0.25 mg/mL, 2.4 mL/pc			10 mcg bid	10 mcg bid	10 mcg bid	10 mcg bid
Acarbose 50 mg/tab						2 pc bid

 

2012年3月8日門診追蹤的體重136.3公斤、血壓141/93 mmHg，病人一直為過重的體重苦惱，醫師改投與降爾糖注射劑 exenatide 5 mcg 早晚各使用1次。2012年4月5日 exenatide 5 mcg 劑量改為10 mcg 早晚各使用1次。2012年5月3日門診追蹤的體重降至128.9公斤、血壓165/100 mmHg、飯後血糖111 mg/dL、糖化血紅素6.2%。2012年10月5日門診追蹤的體重降至128.9公斤、血壓165/97 mmHg、飯後血糖423 mg/dL。2013年5月4日門診追蹤的體重至130.6公斤、血壓127/77 mmHg、飯後血糖197 mg/dL、糖化血紅素6.2%。追蹤此病人至2013年6月23日詢問病人使用 exenatide 其間並無發生任何不舒服情況，相關檢驗數據如表二。

 

 

參、討論

國際糖尿病聯盟 (IDF：Intermational Diabetes Federarion) 的資料庫統計全球人口約二億四千六百萬¹，糖尿病的流行率約佔8%，預估2025年全球人口高達三億八千萬人，糖尿病盛行率將增加至8.9%。台灣的人口約有2千300萬人，糖尿病預估有140萬人，流行率約佔6%。因糖尿病相關併發症死因在全球排行第十二名，美國排行第七名，臺灣死因第五名，造成非常龐大的社會經濟負擔。

目前市面上治療糖尿病的藥品有：胰島素、胰島素增敏劑 (metformin and thiazolidinedione)、胰島素分泌促進劑 (sulfonylurea agent and meglitinide)、雙糖水解脢抑制劑 (α-glucosidase inhibitor and DPP-4 inhibitor) 以及陸續上市注射劑 GLP-1 (Glucagon-like-peptide-1) agonist。

美國糖尿病學會²(ADA：American Diabetes Association) 及歐洲糖尿病研究學會³ (EASD：European Association for the Study of Diabetes) 對於第二型糖尿病治療指引：主要以改變生活型態及併用 metformin 為第一優先治療，建議 HbA1c 達到7%以下為主要目標。但當此治療失敗時而須再選擇併用其它的藥品，如胰島素及 sulfonylurea。胰島素降血糖是最明顯最有效的藥品，可降低 HbA1c 1.5-2%，其次是 sulfonylurea 及 meglitinide 降低 HbA1c 1-1.5%，但胰島素及 sulfonylurea、meglitinide 對第二型肥胖的糖尿病病人卻有體重增加的困擾及發生低血糖的危險性。對於這樣的病人新上市的昇糖素類胜肽 (Glucagon-like-peptide-1簡稱 GLP-1) 可提供臨床另外一種治療選擇。

人體腸道內有一內生性腸泌素 (incretin) 含有GLP-1，在進食後血中葡萄糖濃度上升時，遠端迴腸 (distalileum) 及部份大腸 (colon) 分泌出 GLP-1。GLP-1的作用會刺激胰臟貝它細胞 (β-cell) 分泌胰島素、抑制阿發細胞 (α-cell) 分泌昇糖素、降低血中葡萄糖的濃度，同時 GLP-1亦會抑制胃的排空狀態，讓中樞神經的下視丘產生飽足感，因此抑制了食慾而達到控制體重的目的，也因 GLP-1是會依據血中的葡萄糖濃度高低產生作用，因此較少會讓病人發生低血糖。

Exenatide 是由大蜥蜴 Gila Monster 的唾液分離出一種含有39個胺基酸的胜肽物質，與人類的 GLP-1有53%的相似，由腎臟排泄，對於孕婦及洗腎病人是不建議使用，副作用發生率有低血糖 (4.5-35.7%)、噁心 (8- 44%)、嘔吐 (4-18%)、腹瀉 (6-18%)、消化不良 (3-7%) 等⁴。Exenatide 治療起始劑量為每次5 mcg，一天二次， 於早餐及晚餐前60分鐘內之任何時間注射 (或於每日主要的二餐餐前60分鐘內之任何時間注射，但需間隔6小時或6小時以上)。由於發生噁心、嘔吐的比率高，因此建議病人勿於餐後注射，治療一個月後，exenatide 劑量可增至10 mcg，一天二次，皮下注射大腿，腹部或上臂。

Exenatide 在臨床應用時機主要用於肥胖糖尿病人可單一使用，或與其他的降糖藥物合併服用，但不建議合併 DDP-4 inhibitor，不建議用於第一型糖尿病。最佳使用時機是病人服用 metformin 之後及使用胰島素之前。臨床上 exenatide 效果有效與否可由飯後血糖、3個月的糖化血紅素變化、及體重增減來判斷。

一、Exenatide 在臨床使用有幾種情形

（一）Exenatide 單一使用在肥胖糖尿病人效果

在2008年 Klonoff DC. 等人發表一篇「exenatide 對第2型糖尿病人者治療至少3年對糖尿病，肥胖，心血管危險因素和肝指數的影響」⁵報告針對217個病人平均年齡58 ± 10歲，單一使用 exenatide，經過3.5年的追蹤，發現病人的平均糖化血紅素8.2 ± 1%下降1.1 ± 0.1%，平均體重由99.3 ± 1.2 kg 減少5.3 ± 0.4 kg (P值 < 0.0001)，三酸甘油脂降低12% (p = 0.0003)，總膽固醇降低5%，低密度膽固醇降6%，高密度膽固醇增加24%。

（二）Exenatide 合併 metformin 或 metformin 合併 sulfonylurea 使用效果

2009年 Gao Y 等人發表的糖尿病臨床研究「exenatide 對第2型糖尿病服用 metformin 或 metformin 和 sulphonylurea 控制不佳的亞裔患者療效和安全性」⁶報告針對 exenatide 併用 metformin (exenatide 組) 與 metformin 併用 sulfonylurea (placebo 組) 兩組相比較：分析466位病人：平均年齡54 ± 9歲，平均體重68.7 ± 11.2公斤，平均糖化血紅素8.3 ± 1.1%，結果顯示出 exenatide 組平均糖化血紅素下降1.2%比 placebo 組0.4%效果較好，且糖化血紅素達到7%以下 exenatide 組有48%，placebo 組則只有17%，體重減少 exenatide 組減1.2公斤，placebo 組則只減0.1公斤，25% exenatide 組病人發生噁心的副作用，低血糖發生頻率 exenatide 組1.8次，placebo 組4.7次。

（三）Exenatide 合併胰島素使用對體重的影響

2010年 Tzef M. 等人於 pharmacotherapy 一篇「GLP-1合併使用胰島素治療成人2型糖尿病」的研究結果⁷：分析188位病人 exenatide 與胰島素合併使用，平均糖化血紅素8.05%，體重117.8公斤，使用胰島素一天總劑量99.9單位，治療6個月後平均糖化血紅素下降0.66%，體重減2.4公斤，胰島素一天總劑量減18單位。6-12個月後平均糖化血紅素下降0.55%，體重減4.3公斤，胰島素一天總劑量減14.8單位。12-18個月後平均糖化血紅素下降0.54%，體重減6.2公斤。18-27個月後平均糖化血紅素下降0.54%，體重減5.5公斤。而胰島素一天總劑量的減少在12個月後並無明顯差異，體重在18個月後雖然有稍增加但整體而言仍然是減輕，總結果是 exenatide 合併使用胰島素對糖化血紅素下降並無明顯，但對減輕體重及胰島素使用劑量是有減少的趨象。

肆、結論

糖尿病是一個慢性病，一旦罹患，必須終身好好控制飲食、血糖、體重，使 HbA1c 達到7%以下，避免併發症的發生。目前的治療藥品中，胰島素、sulfonylurea、meglitinide 降血糖是最明顯最有效，但相對這些藥對第二型肥胖的糖尿病病人卻有體重增加的困擾及發生低血糖的危險性。本案例使用新的降糖藥 exenatide 合併 metformin 及 sulfonylurea，雖然每天注射，但是病人在意的體重從原本145公斤減少至130.6公斤，糖化血紅素9.2%降至6.7%，血糖也有控制，總膽固醇210 mg/dL 降至145 mg/dL，低密度脂蛋白129 mg/dL 降至78 mg/dL，三酸甘油脂298 mg/dL 降至144 mg/dL，肝指數由109 U/L 至正常值26 U/L，血壓正常，腎功能亦正常，副作用也因是在空腹前注射藥品，避免了不舒服噁心、嘔吐的發生。

整體而言 exenatide 對本案例的治療，雖然必須每天注射藥品，但治療後的正常檢驗數據可減少心血管疾病的危險性及血糖控制不佳的併發症，讓病人覺得是值得。