摘要

胃腸道基質瘤 (gastrointestinal stromal tumor; GIST) 是罕見腸胃道惡性腫瘤之一，台灣發生率約每百萬人10~20人，好發於55-65歲中高年齡者，目前約一千七百多位病友。不易早期發現，通常是透過其他手術發現。對原發性沒有轉移的病人而言，手術治療仍是最主要的治療方式。而對於復發或轉移病人的治療、或預防復發，可以使用標靶藥來治療。目前治療藥品以酪氨酸激酶抑制劑為主，包括有 imatinib、sunitinib 和 regorafenib。Imatinib 為第一線用藥，治療劑量是每天投與400-600 mg。對於以 imatinib 治療期間出現疾病惡化或對該藥出現不能耐受副作用時，sunitinib 是二線替代藥品，治療劑量是每天一次投與50 mg，按照治療4週接著停藥2週的時間表給藥。Regorafenib 則是屬於第三線藥品，主要用於接受過 imitinib 和 sunitinib 治療後但無法手術切除的局部晚期或轉移的 GIST，建議劑量是一個服藥週期為28天，每週期的前21天，每天口服160 mg。因為標靶藥的使用，大幅提高此疾病病人的存活時間。

關鍵字： 胃腸道基質腫瘤、gastrointestinal stromal tumor、imatinib、sunitinib

壹、前言

胃腸道基質瘤是消化道最常見的間葉性腫瘤 (mesenchymal neoplasms)，是起源於胃腸道間葉組織 (mesenchymal tissue) 的軟組織肉瘤，由未分化或多功能的上皮樣或梭形細胞組成，之前因其組織形態上與平滑肌類似，而被認為是平滑肌瘤 (leiomyoma) 的一種。1983年由 Mazur 和 Clark 等人首先提出將這類型的腫瘤稱為 GIST，開始有詳細的研究發現，這些腫瘤細胞和平滑肌的肌肉細胞結構不一樣¹。GIST 是由腸胃壁的卡哈氏間質細胞 (interstitial cells of Cajal；ICC) 或其幹細胞所長出來。卡哈氏間質細胞是節律點細胞 (pacemaker cell)，屬於自主神經系統的一部分，負責調節腸胃之蠕動，他們會發出信號到腸道的肌肉，引發收縮來使腸道內的食物及液體移動。GIST 好發於胃和近端小腸，但也可能發生在消化道的任何部分，包括偶而會發生在網膜、腸繫膜、腹膜等。

貳、臨床症狀與病徵

一、流行病學

胃腸道基質瘤約占所有腸胃道惡性腫瘤的1-3%。60-70 %的 GIST 發生在胃部，小腸占20-30%，大腸 < 5%，胃腸道其他部位 (食道、網膜、腸系膜、直腸) ＜ 5%²。依據國際癌病研究院的 SEER (National Cancer Institute's Surveillance, Epidemiology and End Results) 美國每年至少新增4000-6000個新病例，發生率約為每百萬人7-20例³。根據馬偕醫院的回溯性研究指出⁴，臺灣每年 GIST 的發生率約為每百萬人13.74例，新增病例數每年約300例，盛行率約為1756人。

二、危險因子

GIST 發病的主要原因目前僅能以基因突變解釋，且尚無法確切歸納出罹病的高危險群。目前已知與年齡有相關性，好發在55至65歲的中老年人²，極少數發生在40歲以下的年輕人³。就性別而言，男女比例相當，但也有研究提出，男性發生的機率較高。在基因相關性方面，常見的突變基因是 c-kit 基因，少數為 PDGFRA (血小板衍生生長因子α受體，platelet derived growth factor receptor alpha) 基因。此外，神經纖維瘤第一型 (neurofibromatosis type I) 是 NF1基因的缺陷所導致，罹患本疾病的人，發生 GIST 及其它癌症的風險也會上升³。

三、臨床表現

GIST 的臨床症狀通常是非特異性，且根據病灶的部位、大小和生長方式而定。約70%的病人才有臨床症狀，但約有20%的病人在被診斷以前是無症狀的，而是透過其他手術發現，10%則是死後解剖時發現。常見的症狀是消化道出血。其它還有腹部隱隱作痛、腹部可觸覺的腫塊、噁心、嘔吐、腹脹、食慾不振、體重減輕、或吞嚥困難、排便習慣改變、腸阻塞及阻塞性黃疸等。

因 GIST 多發生在第二層的平滑肌組織，因此較不容易被發現，且由於 GIST 皆屬於惡性腫瘤，因此腫瘤大小、發生位置及分化的惡性度是診斷與治療上最重要的預後因子。

參、臨床診斷

可以安排影像學檢查、食道.胃及十二指腸鏡檢 (esophagogastroduodenoscopy, EGD)、或正子掃描 (PET scan) 來檢查。電腦斷層及磁振攝影可用來看腫瘤位置及大小，及評估腫瘤是否轉移，內視鏡則可針對某些位置合適的表皮下腫瘤做內視鏡超音波或切片檢查，正子掃描則能用來針對無法以電腦斷層及磁振攝影確診的病人，做全身的掃描，或追蹤治療效果。

GIST 的確診最終還是需要靠病理切片的檢查結果。免疫組織的化學檢驗發現95%的 GIST 其 CD117 (C-Kit) 的表現呈現陽性³，CD117是 KIT 接受器酪氨酸激酶 (tyrosine kinase) 的一部分。另外特殊染色也發現六成至七成的腫瘤其 CD34會呈現陽性^5,6。

GIST 的 TNM (tumor-node-metastasis) 腫瘤分期系統是依據美國癌症分期聯合委員會(American Joint Committee on Cancer; AJCC) 和國際防癌聯盟 (International Union against Cancer; UICC) 在2010年發行的第7版癌症分期手冊 (表一)³。

 

表一 胃腸道基質瘤的分期³-解剖學的分期和預後的群組

分期	T	N	M	細胞分裂速率	疾病惡化的機率(%)
胃部的 GIST (同時適用網膜部位)
ⅠA期	T1-2	N0	M0	低	0-2
ⅠB期	T3	N0	M0	低	3-4
Ⅱ期	T1-2	N0	M0	高	0-16
	T4	N0	M0	低	12
ⅢA期	T3	N0	M0	高	49
ⅢB期	T4	N0	M0	高	81
Ⅳ期	任何大小	N1	M0	任何速率
	任何大小	任何情形	M1	任何速率
小腸的 GIST (也適用於食道、結腸、直腸、腸繫膜及腹膜部位)
Ⅰ期	T1-2	N0	M0	低	0-2
Ⅱ期	T3	N0	M0	低	23
ⅢA期	T1	N0	M0	高	50
	T4	N0	M0	低	49
ⅢB期	T2-4	N0	M0	高	72-89
Ⅳ期	任何大小	N1	M0	任何速率
	任何大小	任何情形	M1	任何速率
T腫瘤的大小＝T1：≤ 2公分；T2：2-5公分；T3：5-10公分；T4：＞ 10公分
N局部淋巴結轉移的情形＝N0：無局部淋巴結轉移；N1：有局部淋巴結轉移
M遠處轉移的情形＝M0：無遠端轉移； M1：有遠端轉移
細胞有絲分裂速率＝低：≤ 5/50 HPF； 高：＞ 5/50 HPF

 

肆、治療

一、手術治療

對原發性未轉移的 GIST 病人而言，手術治療仍是最主要的治療方式。手術的目標包括將腫瘤完整切除、避免腫瘤破裂及手術中排除腫瘤是否轉移，不需要做大範圍的淋巴清除。如果腫瘤大小 ≧ 2公分⁵，則應該要切除，若腫瘤大小 < 2公分，目前並沒有共識是否要進行手術，若腫瘤太大或很靠近血管，此時可先給予 imatinib 一段時間，待評估後再進行手術。手術治療方式有內視鏡切除、腹腔鏡微創手術。除非是非常低度風險的 GIST，不然臨床上通常是會復發的，所以術後務必規律地回診定期追踪。因此切除手術搭配輔助性療法 (adjuvant therapy) 遂成為一種預防復發的方法。

二、藥物治療

（一）Imatinib (基利克，Glivec)

Imatinib 為小分子蛋白酪氨酸激酶抑制劑 (small molecule protein-tyrosine kinase inhibitor)，是多重標靶藥物，可有效抑制 BCR-ABL融合基因 (breakpoint cluster region-Abelson，其所產生的蛋白 bcr-abl 是一酪胺酸激酶 (tyrosine kinase)，為造成細胞癌化重要的調控蛋白。)、Kit 及 PDGFR (血小板衍生生長因子，platelet derived growth factor receptor) 之酪氨酸激酶的訊息傳導，讓癌細胞不至於過度活躍進而停止增生。對於無法手術切除或已經轉移的 GIST 病人，建議的起始劑量是每天投與400 mg，對於未達到足夠療效或繼續惡化的病人，可以將劑量增加到每天600-800 mg⁷。停止使用 imatinib 的病人發生無疾病惡化的存活率 (progression-free survival, PFS) 比持續用藥者差，因此，應持續接受治療直到病情惡化或是無法耐受副作用為止。常見的副作用包括腸胃不適、噁心、嘔吐、腹瀉、疲勞、肌肉疼痛、貧血、水腫及紅疹，針對不同的副作用，可給予不同藥物作症狀治療，增加病人對治療的接受度，提高治療效果。

（二）Sunitinib (紓癌特，Sutent)

為多重靶標的酪氨酸激酶抑制劑 (multi-targeted tyrosine kinase inhibitor)，適應症是用於治療晚期 GIST 且已經使用過 imtatinib 治療的病人、晚期或轉移性腎細胞癌 (renal cell carcinoma) 及胰臟神經內分泌腫瘤 (pancreatic neuroendocrine tumors, pnet)。Sunitinib 除了抑制 BCR-ABL、Kit 及 PDGFR 之酪氨酸激酶的訊息傳導，還可以抑制血管內皮生長因子的接受體 (vascular endothelial growth factor receptor, VEGFR)，因此能抑制腫瘤組織的血管新生，增加抗癌效果^8,9。建議劑量是每次50 mg口服，每天一次，按照治療4週接著停藥2週的時間表給藥⁷。以開水吞服，可以隨餐服用亦可空腹服用。研究指出，針對使用 imatinib 失效的病人，使用 sunitinib 的平均腫瘤惡化 (tumor progression) 時間是安慰劑的4倍多，分別是27.3與6.4週 (HR = 0.33; p<0.0001)，此外在整體存活時間 (overall survival, OS) 上面，sunitinib 有明顯優勢 (HR=0.49; p=0.007)¹⁰。常見的副作用包括腹瀉、疲倦、噁心、嘔吐、手足症候群、蛋白尿、血壓上升、甲狀腺功能低下等，通常暫停服藥或減少劑量都可使其不良反應得到控制。建議在使用前及使用期間定期檢查甲狀腺功能及血鈉值，若發現甲狀腺功能低下，則以甲狀腺素補充治療，並提防嚴重低鈉血症之發生。

（三） Regorafenib (癌瑞格，Stivarga)

與 sunitinib 同為多重靶標的酪氨酸激酶受體抑制劑，能抑制影響血管新生的相關激酶 VEGFR1~3、TIE2，並抑制癌化 Kit、RET、RAF1、BRAF、BRAFV600E 及透過抑制 PDGFR 及 FGFR (fibroblast growth factor receptor, 纖維母細胞生長因子受體) 來影響腫瘤微觀的環境，進而抑制腫瘤生長。它在2012年9月被美國食品暨藥品管理局核准用於治療轉移性大腸直腸癌 (metastatic colorectal cancer, mCRC)，隔年2月取得 GIST 的適應症，成為第3個治療 GIST 的藥物，主要用於接受過 imitinib 和 sunitinib 治療後但無法手術切除的局部晚期或轉移的 GIST，屬於第三線的標靶藥。依據 GRID¹¹臨床研究當中發現，針對使用 imatinib 和 sunitinib 失效的病人，regorafenib 相較於安慰劑可以明顯延長病人的 PFS，分別是4.8與0.9個月 (HR=0.27; p<0.0001)，但是兩者之間在整體存活時間上面並沒有顯著的差異性 (HR=0.77; p=0.199)，疾病控制率 (disease control rate, DCR）分別為52.6%和9.1%。衛生福利部於2013年10月核准用於治療轉移性大腸直腸癌病人，是延緩疾病惡化、延續生命的新選擇。目前在臺灣尚未有健保價，需自費使用。建議劑量是一個服藥週期為28天，每週期的前21天，每天口服160 mg ^7,12。持續接受治療直到病況惡化或無法耐受毒性。服用此藥時，需整顆吞下並配合脂肪含量低於30%的低脂飲食。Regorafenib 主要經由 CYP3A4以及 UGT1A9進行代謝，所以，服藥期間避免與強效型 CYP3A4誘導劑 (例如rifampin、phenytoin、carbamazepine、phenobarbital及聖約翰草) 或抑制劑 (例如 clarithromycin、葡萄柚汁、itraconazole、ketoconazole、posaconazole、telithromycin及voriconazole) 合併使用。最常見的副作用為全身無力、疲倦、食慾降低、高血壓、腹瀉、感染、手足症候群及皮疹或脫屑。

伍、總結

由於胃腸道基質瘤仍以外科手術切除為主要治療方式，但有些晚期轉移及年幼的病人不適合進行手術。所幸隨著標靶治療藥品的問世，得以廣效性地抑制復發的腫瘤，而延長病人的生命，同時病人若能持續保持正面的態度，配合醫囑與治療，有效抗癌，則此癌症絕對不再是不治之症。