122
Vol. 31 No.1
Mar. 31 2015
中華民國一○四年三月三十一日出版

類風濕性關節炎新藥 Tofacitinib


高雄市立鳳山醫院藥劑部藥師 陳怡秀、黃肇偉
高雄長庚紀念醫院藥劑部藥師 蕭淑珍
嘉義長庚紀念醫院醫師 林靖麒

摘要

類風濕性關節炎是一種慢性發炎性疾病,會造成關節及其周圍軟組織的破壞。目前市面上的生物製劑,效用在於選擇性抑制細胞膜接受器及細胞激素做標靶治療,雖有不錯的藥品耐受性,然而容易引起注射部位的皮膚反應及嚴重的伺機性感染,長期使用令人對其用藥安全性有所疑慮。而新的小分子口服標靶藥物tofacitinib,是一種口服劑型的 Janus kinase (JAK) inhibitor,可以單一療法或合併使用 methotrexate 或其他非生物製劑的疾病調節性抗風濕藥物 (DMARD) 來治療類風濕性關節炎。因其發展出有價值的作用機轉與給藥途徑,它的出現將可加入或替代現有的 DMARD 或生物製劑,成為治療類風濕性關節炎的新利器。

關鍵字: 類風濕性關節炎、生物製劑、Janus kinase (JAK) inhibitor、tofacitinib

壹、前言

類風濕性關節炎 (rheumatoid arthritis) 是一種慢性自體免疫疾病,造成關節的持續性發炎引發關節的紅腫疼痛及骨質破壞,最後導致關節變形和永久性的關節功能喪失1。傳統的治療藥物主要以症狀緩解為目標,包括類固醇、非類固醇抗發炎藥物和疾病調節性抗風濕藥物 (disease-modifying antirheumatic drugs, DMARD),不過對頑固性患者或高度疾病活動性的病人而言,在疾病的控制上卻是有限。近年來免疫學及分子生物技術的快速進展,利用分子生物技術,研發出一系列以免疫細胞所產生具有免疫調節功能的生物分子作為藥物,除了有抗腫瘤壞死因子 (anti-TNF-α) 及抗細胞激素 (IL-1和 IL-6) 的生物製劑之外,另有對抗免疫細胞 (T細胞和B細胞) 功能的生物製劑,而新一代生物製劑 Janus kinase (JAK) 抑制劑─ tofacitinib 的出現,則對類風濕性關節炎的治療帶來重大的突破。

貳、類風濕性關節炎之致病機轉

類風濕性關節炎的致病機轉尚有相當部份不清楚,不過在類風濕性關節炎病人的關節滑膜組織內發現上皮細胞有明顯增生,充滿大量的免疫細胞包括T淋巴細胞、B淋巴細胞、巨嗜細胞、漿細胞、自然殺手細胞、嗜中性白血球、肥胖細胞,這些免疫細胞彼此互動產生激化因此增生及分化,進而分泌許多不同的細胞激素 (cytokines),包括 TNF-α、IL-1、IL-6、IL-12、IL-15、IL-17、IL-18、IL-21、 IL-23及干擾素γ,繼而引起滑膜組織的持續發炎。另一方面巨嗜細胞集落刺激因子 (macrophagecolony-stimulation factor-1, MCSF-1)、核因子KB受體激活劑(receptor activator of nuclear factor kappa-B lignand, RANKL),這兩種蛋白會活化破骨細胞 (osteoclast) 導致軟骨及骨質的破壞2

這些免疫細胞主要透過 JAK/STAT 傳導途徑 (signaling pathway) 造成發炎反應,而此途徑有賴於 JAK 的調節,並扮演著許多受體門神的角色,其功能是活化細胞內部的第二傳訊者使之能進到細胞核以製造相對應的蛋白質,若能抑制該酶的活性,便可抑制細胞激素傳遞及發炎性細胞激素生成,進而改善類風濕性關節炎患者的病程。

參、Tofacitinib 之作用機轉

JAK 家族包含了四種 tyrosine kinase:JAK1、JAK2、JAK3、Tyk2,皆是非受體酪氨酸激酶 (nonreceptor tyrosine kinases) 帶有各種胞內端 (intercellular domains),當細胞激素與細胞表面的受體結合,引發細胞內側的 (JAK1/JAK3、JAK1/JAK2、JAK1/Tyk2、JAK2/JAK2),產生 JAK 的聚合反應 (polymerization) 及活化,此時 JAK 把 STATs 磷酸化,之後 STATs 形成二聚體 (dimmer),進入細胞核進行細胞轉錄作用,進而引起發炎反應途徑3;不同的 JAK 會附著於不同的受體次元件 (subunit) 上,通常一個受體有兩個到三個 JAK 的 subunit,這些 subunit 可以是結構相同也可以是結構不同的。像是 JAK3只附著於 IL-2 receptor γ subunit 上;而 JAK1 則附著於 IL-2 receptor β subunit 上。

Tofacitinib 是一種 JAK 抑制劑,由於選擇性的抑制 JAK3,因此便阻斷了所有使用 IL-2 receptor γ subunit 作為受體的細胞間素的細胞內傳遞,這包括了 IL-2,4,7,9,15,21等,而這些細胞間素在未受影響的狀況下,最終會因 STAT dimer 進到細胞核做為 transcription factor 而引發如淋巴細胞分化、增生、發炎等結果,端視該受體在何種細胞上決定 (相同受體接受相同細胞間素的刺激,雖然所走的細胞內路徑是相同的,在不同細胞上的反應會不一樣) (圖一)。

 

 

122-18.tif

圖一 經由不同 JAK 介導的信號路徑 (Signaling Through Different JAK Combinations)4-6

 

肆、類風濕性關節炎新藥Tofacitinib

目前美國食品藥物管理局 (U.S. FDA) 已經核准上市且引進台灣用來治療免疫風濕疾病的生物製劑有:抗腫瘤壞死因子 (anti-TNF-α):etanercept、adalimumab、golimumab;IL-6 inhibitor 如 tocilizumab;CTLA-4 Ig 如 abatacept;B cell 根除療法如 rituximab 等。由於生物製劑可有效壓抑發炎,相對使得體內防禦機制作用也受到抑制,容易增加感染風險,因此衛生福利部於2012年公布執行風險管理計畫,使用 anti-TNFα 藥物前須先做結核菌皮膚試驗 (TST, tuberculin skin test) 或全血丙型干擾素檢驗 (interferon-gamma release assays, IGRAs),其中一項為陽性,即潛伏結核感染 (latent tuberculosis infection, LTBI),須先預防性投藥 INH 300 mg 至少一個月。另外,部份生物製劑如 rituximab 會造成B、C型肝炎帶原者其病毒性肝炎活化,建議使用生物製劑前須先做B、C型肝炎病毒感染檢測,如果病毒性肝炎呈陽性反應須先使用 lamivudine 至少一個月再投藥治療7

以上提到的生物製劑均屬於注射劑型 (self-injected infusion),必須經皮下或靜脈注射,給藥頻率會因各藥物性質不同而有不同,如 etanercept 須每週投藥二次。此外,注射劑型的生物製劑易在注射部位引起皮膚紅疹,如 rituximab 會引起輸注相關反應 (infusion-related reactions, IRRs) 及嚴重皮膚黏膜反應,一般建議每次輸注前先給予 diphenhydramine、acetaminophen 及 glucocorticoids,以治療輸注反應相關症狀。這些藥物不良事件為大家所詬病,而新研發的小分子口服標靶藥物 (tsDMARD) JAK-3抑制劑—tofacitinib 為服藥帶來便利性及順從性,可更有效達到疾病控制。

一、臨床療效

Tofacitinib 是一種新穎的口服 JAK 抑制劑,於2013年經台灣衛生福利部核准上市。其適應症為患有中至重度活動性類風濕性關節炎且對 methotrexate 無法產生適當治療反應或無法耐受 methotrexate 之成人患者。

一項為期24週,第二期隨機雙盲使用劑量臨床試驗8,納入384位曾經接受 DMARDs 治療反應不佳的活動性類風濕性關節炎患者進行試驗,分成三組,一組服用安慰劑,第二組受試者一日兩次服用五種不同劑量 (1 mg、3 mg、5 mg、10 mg、15 mg) 的 tofacitinib,第三組接受共六次每兩星期一次皮下注射40 mg 的 adalimumab 之後再換成5 mg 的 tofacitinib 一日兩次為12週。

結果顯示,在第12週使用 tofacitinib 大於等於3 mg 每日兩次的改善效果,比安慰劑的效果明顯,服用3 mg、5 mg、10 mg、15 mg 劑量分別有39.2% (p = < 0.05)、59.2% (p < 0.0001)、70.5% (p < 0.0001)、71.9% (p < 0.0001) 達到 American College of Rheumatology 20% improvement criteria (ACR20) 指標。Adalimumab 組有35.9% (p = 0.105) 達到 ACR20指標。安慰劑組有22.0%達到 ACR20指標。Adalimumab 組與安慰劑組,在 ACR20指標之反應率部分,則無法達到統計顯著上的差異。

而另一項為期12個月,第三期隨機分派、雙盲臨床試驗評估 tofacitinib 相較於安慰劑的臨床有效性9,收入717位目前以穩定劑量接受 methotrexate 治療的中至重度活動性類風濕性關節炎患者進行試驗。分派三組,一組安慰劑是給予3或6個月之後再換成 (5 mg、10 mg) 的 tofacitinib 一日兩次,tofacitinib 組受試者服用 (5 mg、10 mg) 的 tofacitinib 一日兩次,第三組是接受 adalimumab 40 mg) 每兩週一次皮下注射。

研究指出,在第六個月使用 tofacitinib 組服用5 mg、10 mg 劑量達到 ACR20指標的反應率分別有51.5%、52.6%,adalimumab 組達到 ACR20指標的反應率是47.2%,而對照安慰劑組的 ACR20指標的改善效果只有28.3%,所有比較的p值均 < 0.001。於第 3 個月時 HAQ-DI 分數的下降程度也是以活性治療組大於安慰劑組。而6個月時 DAS28-4 (ESR) 分數低於2.6 的病人比例則是以活性治療組高於安慰劑組 (每日兩次 tofacitinib 5 mg 組及 adalimumab 40 mg 組之 p < 0.05;tofacitinib 10 mg 組[p < 0.001])。因此在疾病活動性和功能性指標的評估下,治療組比安慰劑組都有明顯改善。對以穩定劑量接受 methotrexate 的類風濕性關節炎患者而言,使用 tofacitinib 組的效果與 adalimumab 組相似,並且高於安慰劑組。

除此之外,此藥品在臨床試驗中對乾癬及乾癬性關節炎及其他免疫疾病 (克隆氏症、潰瘍性結腸炎) 及可能預防腎臟移植產生的排斥現象亦有不錯的療效。

二、藥物動力學10

Tofacitinib 口服給藥後迅速被吸收,其絕對生體可用率 (bioavailability) 約74%。血中最高濃度 (Tmax) 半小時至一小時即可到達,食物對 tofacitinib 的吸收程度 (AUC) 不受影響,然而食物存在時,tofacitinib 的Cmax 會減少32%。半衰期 (elimination half-life) 約為三小時,約24-48小時可達到血中穩定狀態 (steady-state)。本品經由肝臟酵素 CYP3A4及 CYP2C19代謝成去活性代謝物,所以與同時具有抑制 CYP3A4及 CYP2C19酵素的藥品 (如 fluconazole) 併用會增加 tofacitinib 的 AUC 及 Cmax,須避免與此藥物併用或降低 tofacitinib 的劑量為5 mg 每日一次。70%原形藥物由肝臟代謝,30%藥物由腎臟排泄。

三、劑量與使用注意事項

Tofacitinib (Xeljanz) film-coated 5 mg tablets,5 mg 至10 mg 每日服用兩次。對於中度肝功能不全或中重度腎功能不全的患者建議劑量是調整到每日一次5 mg,嚴重肝受損者或者B、C型肝炎呈陽性反應者不建議使用10

當病人其血清檢驗值絕對嗜中性白血球數目 (absolute neutrophil count, ANC) < 1000 cells/mm3,淋巴細胞直接計數 (lymphocyte count) < 500 cells/mm3、血色素 (Hb level) < 9 g/dL,建議應暫時停藥。

在對照性臨床實驗中觀察到與劑量相關的實驗檢測值如脂質參數 (總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇)、血清肌酸酐均有升高的現象。當肝功能試驗值 (AST、ALT) 升高超過正常值上限3倍,應停藥或調整劑量使實驗指數降低或恢復正常。

在第三期人體臨床試驗中,常見的不良反應是感染 (肺炎、上呼吸道感染、蜂窩性組織炎、帶狀皰疹、泌尿道感染)、頭痛、噁心、嘔吐、腹瀉11、抑制白血球的不良反應 (cytopenias)。

Tofacitinib 如同其他生物製劑一樣,在長期使用下發生伺機性感染的危險性提高,另外發生淋巴瘤或其他惡性腫瘤的危險性也增加。因此依據103年12月1日生效的「藥品給付規定」修正規定:適用通則8.2.4規定使用本類藥品之醫事機構應注意監測病人用藥後之不良反應及可能發生的重大安全事件(如肺結核及病毒性肝炎)。

伍、結語

類風濕性關節炎為一種具有嚴重破壞性之關節病變,早期治療只能作緩解疼痛的處理,卻無法有效控制發炎病程。不過隨著免疫學的進步,各種免疫調節劑及標靶藥物相繼出現,對於頑固型類風濕性關節炎患者或對免疫調節藥物有耐受性不良的病人,在治療選擇上 tofactinib 提供了新模式,它屬於口服小分子標靶藥物,目前已完成六項第三期的人體試驗,結果顯示與其他生物製劑作比較,對類風濕性關節炎有不錯的療效及安全性,因此未來將是治療方針的主流藥物之一。在醫療成本考量上因為 tofacitinib 比其他生物製劑藥品療程所需耗費的金額較少,另一方面是以口服投藥並且頻率為一日兩次使服藥順從性提高不少,讓醫師及病人在用藥上多了一項選擇。

 

 

 

New Drugs for the Treatment of Rheumatoid Arthritis: Tofacitinib

Yi-Shiou Chen1, Shu-Chen Hsiao2, Chao-Wei Huang1, Jing-Chi Lin3
Department of Pharmacy, Kaohsiung Municipal Feng-Shan Hospital1
Department of Pharmacy, Kaohsiung Chang Gung Memorial Hospital
2
Department of Rheumatology, Allergy, and Immunology,
Chiayi Chang Gung Memorial Hospital
3

Abstract

Rheumatoid arthritis (RA) is a chronic inflammatory disease characterized by cartilage and joints destruction. To treat RA, biological agents (or called biological DMARDs, bDMARDs) that selectively target either cell-membrane-bound structures or cytokines, are now available. Biological agents are well tolerated but there is higher risk of injection-site reactions and increased risk of infections, which are major concerns about their long-term treatment. A new small molecule drug has been discovered, tofacitinib, a Janus kinase (JAK) inhibitor. It is designed for the treatment of RA as monotherapy or in combination with methotrexate and/or other non-biological DMARDs. The development is a valuable pharmacological improvement in addition to the current DMARDs and bDMARDs.

 

參考資料:

1.Scott DL, Wolfe F, Huizinga TW: Rheumatoid arthritis. Lancet 2010; 376: 1094-108.

2. 周昌德、黃榆盈、黃慧雯類風濕性關節炎治療之策略及照護。榮總護理 2014; 31(2): 129-136。

3. Lundquist LM, Cole SW, Sikes ML: Efficacy and safety of tofacitinib for treatment of rheumatoid arthritis. World J Orthop 2014; 18; 5(4): 504-11.

4. O'Sullivan LA, Liongue C, Lewis RS, et al: Cytokine receptor signaling through the Jak-Stat-Socs pathway in disease. Mol Immunol 2007; 44(10): 2497-506.

5. Ghoreschi K, Laurence A, O'Shea JJ: Janus kinases in immune cell signaling. Immunol Rev 2009; 228(1): 273-87.

6. Sanjabi S, Zenewicz LA, Kamanaka M, et al: Anti-inflammatory and pro-inflammatory roles of TGF-beta, IL-10, and IL-22 in immunity and autoimmunity. Curr Opin Pharmacol 2009; 9(4): 447-53.

7. Hamaki T, Kami M, Kusumi E, et al: Prophylaxis of hepatitis B reactivation using lamivudine in a patient receiving rituximab. Am J Hematol 2001; 68: 292-4.

8. Fleischmann R1, Cutolo M, Genovese MC: Phase IIb dose-ranging study of the oral JAK inhibitor tofacitinib (CP-690,550) or adalimumab monotherapy versus placebo in patients with active rheumatoid arthritis with an inadequate response to disease-modifying antirheumatic drugs. Arthritis Rheum 2012; 64(3): 617-629.

9. van Vollenhoven RF1, Fleischmann R, Cohen S, et al: ORAL Standard Investigators. Tofacitinib or adalimumab versus placebo in rheumatoid arthritis. N Engl J Med 2012; 367(6): 508-519.

10. Xeljanz (package insert). New York: Pfizer, 2012.

11. Ni H, Moe S, Myint KT, et al: Oral janus kinase inhibitor for the treatment of rheumatoid arthritis: tofacitinib. ISRN Rheumatol. 2013; 1-9.