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Vol. 31 No.1
Mar. 31 2015
中華民國一○四年三月三十一日出版

肝臟移植後神經精神併發症探討


林口長庚紀念醫院藥劑部藥師 江俐慧、陳琦華、陳偉立

摘要

神經精神併發症 (Neuropsychiatric complications;NC) 常見於肝臟移植病人,和罹病率及死亡率有顯著相關。免疫抑制劑相關的毒性常於肝臟移植後立即發生。移植後的 NC,需從移植前的認知、心理、情緒和神經系統各方面詳細的評估,才得以精確的診斷。預防併發症的方式則是盡早使用口服最低有效劑量的免疫抑制劑,嚴格監控藥物血中濃度及藥理交互作用。藉由調整免疫抑制療法,藥物導致的症狀亦可獲得改善。本文藉由一臨床案例實際情境,並以實證觀點探討免疫抑制劑在神經精神併發症中所扮演的角色。

關鍵字: 免疫抑制劑、肝臟移植、神經精神併發症

壹、前言

肝臟移植是末期肝病 (end-stage liver disease;ESLD) 病人唯一可能治癒的治療方式。早期,肝臟移植後最常見的死亡原因是急性或慢性移植器官的排斥反應。近年來,由於免疫抑制劑的上市肝臟移植存活率從20%提高到將近80%。肝臟移植術後併發症,仍然是罹病率和死亡率的主因。所有肝臟移植術後併發症中,神經精神併發症 (Neuropsychiatric complications;NC) 影響高達三分之一1。發生 NC 的肝臟移植病人,尤其是在肝臟移植後早期,會有較高的死亡率。進一步分析研究顯示:這些病人需要較長的住院天數、更高比例需要重新移植、感染機率增加、較低自我照護和重返社會的能力2

貳、案例報告

陳女士,59歲已婚,患有原發性膽汁性嚴重肝硬化,無B型及C型肝炎病史,曾經食道靜脈曲張出血,做過兩次食道靜脈瘤結紮術。外院最後一次末期肝病評分系統分數 (Model for end-stage liver disease;MELD),總分13分 (最高40分)。有輕度腳水腫和腹部腫脹,電腦斷層攝影顯示有大量腹水,無高血管性腫瘤及門靜脈栓塞。由於原發性膽汁性肝硬化導致代償不全之肝硬化,醫療團隊與病人及其家屬討論後,於9月10日接受活體肝臟移植手術。

9月11日病人手術後狀況穩定拔管。12日移除鼻胃管,當晚九時開始使用 tacrolimus。9月18日,病人明顯精神不濟,說話有時無法正確給予回覆,對於人、時、地可清楚說出,但行為顯怪異,醫師評估後給予 haloperidol。當天 tacrolimus 最低血中濃度為9.9 ng/mL,懷疑為 tacrolimus 濃度太高所導致,暫停兩次給藥,並將 tacrolimus 劑量由5 mg q12h 逐漸調整到3 mg q12h。9月23日評估病人四肢可依指令做動作,但較無力且雙手會抖,經腦部電腦斷層掃描結果無異常。病人臉部表情淡默、反應顯慢及無意識狀況,叫喚時雙眼會看向護理人員,想言語但無法表達,當天 tacrolimus 最低血中濃度為4.1 ng/mL,醫師停掉 tacrolimus 改成 everolimus。之後,動作遲緩、牙關緊閉及手腳顫抖症狀逐漸改善。10月8日病人意識清楚,生命徵象穩定,轉普通病房。10月15日病人狀況穩定出院。

參、文獻探討

神經精神併發症一般發生在肝臟移植病人換肝手術後第一個月內,發生率為10-47%,與死亡率及罹病率有顯著關聯。一些研究指出肝臟的來源會影響臨床結果。接受活體肝臟移植 (Living donor liver transplantation;LDLT) 的病人比大愛捐贈肝臟移植 (Deceased donor liver transplantation;DDLT) 的病人有較低的 NC 發生率 (20.4% vs 26.7%)。之所以會出現這樣的現象,確切原因不明,但推論可能與品質較佳的移植器官、較短的肝臟缺血時間及較好的解毒功能有相關性。發生 NC 的 DDLT 病人,存活率明顯降低。最近的研究指出,LDLT 的病人發生 NC 幾乎都是暫時性的,比較是否發生 NC 的病人,兩組間死亡率和住院天數沒有差異3,4

肝臟移植後神經精神併發症可以用不同方式分類,就發生時間點來看,NC 可分為肝臟移植中及移植後,後者又可分為早期和晚期發生的 NC。

一、 肝臟移植中發生的併發症 (手術相關併發症)

中央腦橋髓鞘溶解症、腦血管自動調節受損及非特異性栓塞是肝臟移植中發生的嚴重 NC。手術相關併發症大部分會影響中樞神經系統,主要是傷害腦血管。

在肝臟移植過程中,因血液動力學不平衡,常會改變腦血流及代謝而危害到腦部灌流。事實上,對於急性肝衰竭及末期肝病的病人,在肝臟血流再灌注之前,腦血管的自動調節功能可能已經受損。病人可能出現顱內壓增高,合併嚴重代償性改變腦部灌注壓力,進一步導致缺血及缺氧。

二、 肝臟移植後發生的併發症 (手術後併發症)

(一)手術後早期併發症 (術後一個月內)

手術後早期併發症包括免疫抑制劑的毒性反應、使用於手術階段或加護病房的藥物殘留效應。免疫抑制劑攸關移植器官的存活,但病人也需承擔這些藥物產生神經毒性的重大風險。在下列的情況下會增加免疫抑制劑的神經毒性:原先存在的中樞神經系統損傷和既有的血腦屏障改變、慢性肝腦病變、電解質失衡 (高低血鈉和低血鎂)、代謝不良 (高血糖)、低膽固醇血症。

1.腦病變:

許多研究報告中最常見的 NC 是腦病變。腦病變常是多種因素導致,很難確認原因,可能是代謝失常、器官衰竭或藥物毒性。其他包括睡眠障礙、冷漠、定向障礙、精神錯亂、急性精神病發作併發情緒激動、哭鬧、重複不合邏輯的句子、言語雜亂、自律神經失調、甚至進展到恍惚和昏迷。

2.癲癇:

癲癇發作是肝臟移植後第二個最常見的 NC。癲癇發作可以是局部或是全身性,常常是強直痙攣型。緊接於肝臟移植後發生,發病率可達10-40%,之後,發病率降低到10%左右。近年來,肝臟移植後癲癇發作比率一直在下降,可能由於更謹慎的使用免疫抑制劑、更密切地監測藥物血中濃度及調整藥物劑量。

3.腦後部白質病變症候群:

腦後部白質病變症候群是一種嚴重但可逆的症候群,呈現噁心、嘔吐、頭痛、發熱及視力喪失。幻視、皮質性眼盲、枕部頭痛、抽搐、意識障礙也可能發生。這種腦病變的真正發生率難以確定,約發生在5%的肝臟移植病人。免疫抑制劑的使用,使肝臟移植病人處於免疫力低下的感染風險狀態,也是致病原因之一。

4.震顫:

輕微的中樞神經系統 (Central nervous system; CNS) 疾病中,最常見的是震顫,幾乎是發生在免疫抑制劑治療後24小時內,調整姿勢或使用β阻斷劑可獲得改善。在大多數的情況下,震顫會自行恢復,不需要藥物治療。其它輕微的 CNS 障礙包括:頭痛、睡眠障礙、情緒改變、周邊神經病變和不寧腿症候群。

(二)手術後晚期併發症

主要包括 CNS 感染、原發性腫瘤和精神疾病。5%肝臟移植病人的感染過程會侵犯到 CNS,導致高死亡率。在最近的研究中,病人並沒有出現 CNS 感染。最常涉及的病原體是李斯特菌、麯菌和隱球菌,其中以麯菌為最常見的 CNS 病原菌。病毒感染很罕見,包括人類疱疹病毒第6型和巨細胞病毒。臨床表現包括腦膜炎、腦炎、膿腫或是它們的組合。

肆、免疫抑制劑相關影響與機轉

免疫抑制劑相關神經毒性常於肝臟移植後立即發生,主要原因是移植初期需高劑量藥物以達免疫抑制效果,或是後續藥物劑量的累積導致。藥物血中濃度和免疫抑制劑的神經毒性無直接的相關,只能間接藉由停止藥物治療後,NC 的臨床症狀逐漸緩解來推斷。NC 和 tacrolimus 相關,發生率占肝臟移植病人發生 NC 的32%。其神經毒性可能產生嚴重或輕微的併發症。臨床有多方面的表現,主要是頭痛、精神狀態改變、癲癇發作、幻聽幻覺、痙攣、麻痺和運動失調。

一般而言,tacrolimus 透過和親免疫因子 (immunophilin) 的結合,達到抑制免疫效果。但親免疫因子普遍存在於中樞神經系統細胞內,對神經功能有保護作用。因此,tacrolimus 及親免疫因子的複合物阻斷了神經保護作用而產生 NC。

伍、預防與治療

依據2006年歐洲 EFNS (European Federation of Neurological Societies) 及美國 NGC (National Guideline Clearinghouse) 的建議,預防 NC 的方式為盡早使用口服最低有效劑量的免疫抑制劑、嚴格監控藥物血中濃度 (包括代謝物)、注意藥理交互作用、電解質不平衡 (如低血鎂)、高血壓篩檢及控制5,6

免疫抑制劑相關神經精神併發症的治療方式,則建議改用非 CNI 類免疫抑制劑、減少免疫抑制劑的劑量和症狀療法 (如使用抗精神病或抗癲癇藥物等)5,6。目前於肝移植術後病人,最為廣泛使用的免疫抑制劑是 Calcineurin 抑制劑 (calcineurin inhibitors; CNI) 如 tacrolimus。而 mycophenolate mofetil、sirolimus 和 everolimus 是後來才上市的非 CNI 類免疫抑制劑。

PROTECT 試驗以 everolimus 和 CNI 比較,評估肝臟移植病人,於移植後提早將 CNI 轉換成 everolimus 的免疫抑制療法,臨床療效及副作用情形。結果顯示兩組間的死亡率、失敗率和組織切片證實急性排斥反應比例相近,且無同為 m-TOR 抑制劑 sirolimus 相關肝動脈栓塞及傷口癒合障礙的問題8。新一代的免疫抑制劑如 mycophenolate mofetil 及 everolimus 主要副作用在胃腸及血液方面,everolimus 另外有高血脂的問題,兩者均無 CNI 藥物的神經毒性作用6,7

2013年2月美國食品藥品管理局通過 everolimus 用於肝臟移植成人預防器官排斥反應。這項核准案是根據 everolimus 併用低劑量的 tacrolimus 組 (EVR/rTAC) 和 tacrolimus 標準劑量組,兩組間有相當的臨床成效。且於12個月時,EVR/rTAC 組有明顯較佳的預估腎絲球過濾率 (p < 0.001)9。EVR/rTAC 提供肝移植病人發生 NC 時,免疫抑制療法的另一選擇。

陸、討論與總結

本案例出現神經精神併發症的同時,tacrolimus 亦呈現較高的血中濃度 (9.9 ng/mL),停藥後逐漸改善。後續於門診追蹤時,即使因肝指數上升,免疫抑制劑由 everolimus 再改回 tacrolimus,tacrolimus 血中濃度曾經高到9.8 ng/mL,也沒有再發生神經精神併發症,而且,排斥反應控制良好。

Tacrolimus 潛在性會對神經系統產生不利的影響,引起嚴重和輕微的併發症。然而,這些副作用是可逆的,常發生於 tacrolimus 血中濃度較高時或原先疾病傾向性條件。就目前的研究顯示,嚴格監控 tacrolimus 或採用減量 tacrolimus 合併其他免疫抑制劑療法,應可減少肝臟移植術後神經精神併發症的發生,但還需要更多進一步的研究證實。

 

 

 

Neuropsychiatric Complications in the Liver Transplant Recipients

Li-Huei Chiang, Chi-Hua Chen, Wei-Li Chen
Department of Pharmacy, Chang-Gung Memorial Hospital Linkou

Abstract

Neuropsychiatric complications (NC) are very common in liver transplant recipients, and associated with significant morbidity and mortality. Immunosuppressants-related toxicities often occur immediately after liver transplantation. The strategies to prevent NC are prescribing lowest effective oral doses of immunosuppressants, strictly monitoring drug concentration and pharmacological interactions. Adjusting immunosuppression therapy may improve drug related NC. Afterwords, we will report a case of NC in the liver transplant recipient. The role of immunosuppressants will also be review from an evidence-based point of view.

 

參考資料:

1.Zivković SA. Neurologic complications after liver transplantation. World J Hepatol. 2013 27;5:409-16.

2. Campagna F, Biancardi A, Cillo U,et al: Neurocognitive-neurological complications of liver transplantation: a review. Metab Brain Dis 2010;25:115-124.

3. Saner FH, Sotiropoulos GC, Gu Y, et al: Severe neurological events following liver transplantation. Arch Med Res 2007; 38:75-79.

4. Saner FH, Gensicke J, Damink SW, et al: Neurologic complications in adult living donor liver transplant patients: an underestimated factor? J Neurol. 2010; 257: 253-8.

5. Guarino M, Benito-Leon J, Decruyenaere J, et al: EFNS guidelines on management of neurological problems in liver transplantation. Eur J Neurol 2006;13:2-9.

6. ECRI Institute. Guideline for neurological problems in liver transplantation (update 2012). Retrieved Oct 22,2014, form http://www.guideline.gov/content.aspx?id=34903.

7. Gurk-Turner C, Manitpisitkul W, Cooper M. A Comprehensive Review of Everolimus Clinical Reports: A New Mammalian Target of Rapamycin Inhibitor. Transplantation. 2012;94:659-68.

8. Fischer L, Klempnauer J, Beckebaum S, et al: A randomized, controlled study to assess the conversion from calcineurin-inhibitors to everolimus after liver transplantation—PROTECT. Am J Transplant. 2012; 12:1855-65.

9. De SP, Nevens F, De C L, et al: Everolimus with reduced tacrolimus improves renal function in de novo liver transplant recipients: a randomized controlled trial. Am J Transplant. 2012; 12:3008-20.