家族性高膽固醇血症 (familial hypercholesterolemia) 是一罕見的遺傳性疾病，患者無法自行合成低密度脂蛋白膽固醇接受器 (LDL receptor)，造成無法從血液循環中清除本身的低密度脂蛋白 (low density lipoprotein; LDL) 膽固醇，血中的 LDL 數值因此異常升高，造成病患易於生命早期罹患心血管疾病。Lomitapide 是一個微粒三酸甘油脂傳送蛋白 (MTP) 的抑制劑，可搭配低脂飲食或其他降血脂治療藥品，降低同合子家族性高膽固醇血症引起的低密度膽固醇 (LDL-C)、總膽固醇 (TC)、apo B 脂蛋白及非高密度脂蛋白膽固醇 (non-HDL-C)。

關鍵字：lomitapide、therapeutic、safety

壹、前言

家族性高膽固醇血症 (familial hypercholesterolemia；FH) 是一罕見的體染色體顯性遺傳疾病。成因是由於患者的基因出現缺陷，可能是 LDL 接受體或是 Apo B (Apolipoprotein B) 蛋白質的突變，使得肝臟無法移除血液中的 LDL，以致 血中的 LDL 濃度升高。LDL 由巨噬細胞 (macrophage) 吸收，轉變為泡沫細胞 (foam cell) 堆積在血管中，造成病患易於生命早期罹患心血管疾病¹。家族性高膽固醇血症最常被分類為：(1) 異合子 (heterozygous familial hypercholesterolemia，簡稱 HeFH)，全球盛行率約1/300-500及 (2) 同合子 (homozygous FH，簡稱 HoFH) 在美國盛行率為百萬分之一，台灣無確實患者或是家族總數。未經治療的 HeFH 患者，其 LDL 的濃度約為正常人的2-3倍，其對於藥物 (如 statin 類) 的反應良好。相較之下，HoFH 的患者會在10-20歲就發病，且通常對於傳統降血脂治療反應不佳；其 LDL 濃度常超過600 mg/dL¹，LDL 會在血漿、皮膚、跟腱堆積。

目前 FH 的治療建議為使用 HMG-CoA 還原酵素抑制劑 (statin) 藥品，目標將 LDL 將低50%或更多。對於有明顯冠心病危險因子的患者，更應將 LDL 目標控制 < 100 mg/dL。HoFH 的治療方式包含降膽固醇藥品，如：statin、膽酸結合樹脂 (bile acid sequestrants) 、纖維酸衍生物 (fibrates)、ω-3脂肪酸 (omega-3 fatty acid) 與 ezetimibe 等¹，另需要再加上生活飲食型態矯正，若遇病人對藥品的感受性不佳，需要使用血液透析術。然而在透析後數天內，反而可能發生反彈性的 LDL 增加，並在數周後 LDL 依然會緩慢的增加。

Apolipoprotein B (Apo 脂蛋白B；Apo-B) 又稱為脂蛋白元，是 LDL 的主要成份。故目前新開發針對於降 HoFH 引起的高 Apo-B LDL 藥品有三類：(1) 微粒三酸甘油脂傳送蛋白 (microsomal triglyceride transfer protein；MTP) 抑制劑，如：lomitapide ；(2) Apo-B 抑制劑，如：mipomersen (圖一)；(3) 蛋白轉化酶枯草桿菌蛋白酶 Kexin-9型 (proprotein convertase subtilisin/kexin type 9；PCSK9) 抑制劑，如：alirocumab、evolocuma 及 bococizumab (表一)。本文特介紹口服使用的 lomitapide，已在2012年取得 FDA 核准治療於 HoFH。

 

 

貳、作用機轉

微粒三酸甘油脂傳送蛋白 (Microsomal triglyceride transfer protein inhibitor；MTP) 是一個存在肝細胞與小腸黏膜細胞內質網中的脂質轉化蛋白，會強化 apo B 脂蛋白在肝與腸的分泌。在肝臟，MTP 調節三酸甘油酯和膽固醇轉化為極低密度脂蛋白 (VLDL)；在腸黏膜細胞則可促進脂質變成乳糜粒。Lomitapide 在內質網直接和 MTP 結合並抑制其作用。MTP 與 lomitapide 結合後，可阻止 apo B 脂蛋白在腸黏膜與肝實質細胞的聚集，進而抑制乳糜微粒和 VLDL 合成，而達到降低血漿中低密度膽固醇 (LDL-C) 的濃度¹。

參、臨床療效與安全性

一份於多國進行，以 one-arm、open-label 為研究架構的 phase III 臨床試驗研究³，共納入有29名受試者經26週治療及78週的觀察；lomitapide 搭配低脂飲食和其他降血脂藥品，採空腹12小時血液測 LDL-cholesterol 值，有23名完成試驗，結果採 intention-to-treat 分析。結果顯示 lomitapide 劑量為前兩週5 mg QD，並在第2、6、10、14週調整至10、20、40、60 mg，平均使用劑量為40 mg。實驗結果23位 HoFH 患者治療26週後，與 baseline 相比平均降 LDL 50%，ITT (intention to treat) 則平均降 LDL 40% (P < 0.001) ，且效果維持至第78週。在不良反應部分，主要以腸胃道不適為主 (ITT；93%；per protocol：74%)。至於 AST、ALT 增加為正常值3倍的情形發生在10個病人身上，在短暫停藥或調整劑量後，約1-4週數值則恢復正常。

肆、使用方式⁴

成人開始治療前，必須先測量ALT、AST、alkaline phosphatase 及 total bilirubin；女性患者必須確認懷孕陰性。且開始低脂飲食 (從飲食中提供的脂肪必須小於20%每天卡路里)。治療劑量由每天5 mg 開始，根據其安全性與耐受性向上調整劑量，至少在2週後可調高至每天10 mg；接下來平均每四週可增加20 mg 的劑量，至最高劑量每日60 mg (表二)。每日服用一次，空腹且搭配水服用；或在晚餐過後兩小時再服用，和食物併服會增加腸胃道的副作用。Lomitapide 膠囊不可被打開、研磨、溶解或咀嚼，需整顆吞服。

 

肝腎不全病人使用劑量部分，末期腎病接受透析患者每日不可超過40 mg；Child-Pugh A (表三) 患者每日不可超過40 mg。Child-Pugh B、C 為使用禁忌。如果 transaminases 增加伴隨臨床肝損傷症狀 (如：噁心、嘔吐、腹痛、發燒、黃疸、昏睡、纇感冒症狀)，bilirubin 增為2倍正常值上限，則需停止治療並找出可能原因。Transaminases 增加時劑量調整建議，在 (表四) 則有詳細整理。為了降低 Lomitapide 對小腸的作用，而造成脂溶性營養品缺乏的風險，服用 lomitapide 的患者需要每日補充維他命 E 400 IU、亞麻油酸至少200 mg、次亞麻油酸210 mg、EPA 110 mg 和 DHA 80 mg。

 

表三 Child-Pugh score

 

表四 Transaminases 增加時劑量調整建議⁴

 

評估項目有總膽紅素 (黃疸指數) 、白蛋白、腹水、肝腦病變及凝血時間五項。這 5 個項目加起來的積分，5-6 分為 A 級，7-9 分為 B 級，10 分以上則為 C 級。

另外必須特別注意的是 CYP3A4抑制劑會增加對 Lomitapide 的暴露。與中度 (如：aprepitant、 ciprofloxacin、diltiazem、erythromycin、fluconazole) 或強度 (boceprevir、clarithromycin、 itraconazole、ketoconazole、ritonavir) CYP3A4抑制劑者為交互禁忌。強的 CYP3A4抑制劑可能會增加 lomitapide 27倍的濃度。當與弱的 CYP3A4抑制劑 (如：alprazolam、amiodarone、amlodipine、cilostazol、cimetidine、cyclosporine、fluoxetine、ginkgo) 併用時，lomitapide 每日不可超過30 mg。與其他降血脂藥品併用，如：simvastatin、atovastatin、lomitapide 會增加這兩個 statin 濃度約兩倍，併用時需限制劑量避免產生肌肉病變，如橫紋肌溶解症。初使用 lomitapide 時，建議 simvastatin 限制劑量為每日20 mg (若病人之前曾使用 simvastatin 80 mg 一年，且未出現肌肉方面副作用，可使用到40 mg) 。與膽酸結合樹脂需間隔4小時，避免干擾藥品吸收。另外 lomitapide 會增加 warfarin 的血漿濃度約30%並增加 INR 22%，特別是當 lomitapide 調整劑量時，需監測 INR，並注意出血的風險。

伍、警語與副作用

孕婦、正在服用中度或強度 CYP3A4抑制劑的藥品者、中度到嚴重肝功能不全患者、活動性肝病者，包含無法解釋持續肝指數不正常者，皆為 lomitapide 的使用禁忌。

常見的副作用以腸胃道不適與肝功能異常為主，腹瀉 (79%)、噁心 (65%)、Transaminases 增加 (34%)、脂肪肝 (6%)。偶爾會有感冒 (21%)、急性鼻咽炎 (17%)、腸胃炎 (14%)、背痛 (14%)、頭痛 (10%)、嗜睡 (10%)、心絞痛 (10%)、心悸 (10%) 的副作用發生。在治療的第一年，應每個月監測 ALT、AST。治療大於一年後，應每三個月監測一次；要調整劑量之前也需監測。

陸、安全性疑慮

Lomitapide 用在高膽固醇血症但非同合子家族性高膽固醇血症治療的安全性和有效性尚未建立，暫不建議使用。需要時間更長的試驗 (AEGR-733-012；NCT00943306)³以確定降 LDL 的效果可以持續多久，並觀察脂肪肝增加的副作用是否會進展成肝纖維化或肝硬化。

柒、結論

對於 HoFH 的藥品，mipomersem 需要以皮下注射，會因引發有注射處不適、類流感症狀、肝指數增加的副作用；PCSK9抑制劑需注射且尚在第三期臨床試驗；lomitapide 則是目前唯一可口服的藥，但其與 CYP3A4藥品的交互作用相當複雜。Lomitapide 上市後，需加強藥物安全監測如致畸胎性、致癌性、及肝功能異常情形，並須長期觀察此類病人使用本藥的情形，才可評估其在台族群使用的安全性。其藥價雖不菲，一年約需花費800百萬台幣，但也提供了使用血液透析與高劑量降血脂藥品仍無法將 LDL 降下來的 HoFH 患者一線生機。