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Vol. 32 No.3
Sep. 30 2016
中華民國一○五年九月三十日出版

Phenytoin 於造血幹細胞移植之使用


三軍總醫院臨床藥學部藥師 鄭如君、謝政智

摘要

高劑量的 busulfan 經常用於造血幹細胞移植的調理療法,臨床試驗顯示,busulfan 在骨髓摧毀性的治療劑量下,其顯著的神經毒性可能引發全身性強直陣攣發作1。Phenytoin 廣泛用於預防 busulfan 誘發的癲癇發作,然而 phenytoin 為治療濃度範圍狹窄的藥品,臨床上須藉由血中濃度監測以達到良好的治療效果,考量 phenytoin 的使用可能引發肝臟毒性,療程長短是否能達穩定狀態,以及與 busulfan 或調理療程其他藥物之間的交互作用,藉由此案例進一步探討在造血幹細胞移植的族群 phenytoin 是否為理想的預防性抗癲癇藥的選擇。

關鍵字: phenytoin、busulfan、seizure、調理療法、造血幹細胞移植

壹、前言

急性骨髓白血病是一種造血芽細胞不正常增生的血液癌症,快速產生未成熟的白血球佔據骨髓,因而抑制正常紅血球、白血球、血小板的生成,正常紅血球不足會導致疲倦、呼吸短促,正常白血球缺乏易造成感染、發燒,血小板不足容易造成出血2。治療計畫分兩階段誘導治療、鞏固治療。最常見的誘導治療的標準療程為 cytarabine (D1-7) + daunorubicin (D1-3),治療效果可達60-80%的完全緩解率,完全緩解是指周邊血液及骨髓中不成熟的芽細胞消失低至5%以下,周邊血液的血球細胞數回復正常3。經誘導治療達到第一次完全緩解後,潛藏的癌細胞仍可能伺機而動,為減少疾病復發,可接受鞏固治療達到第二次完全緩解或骨髓移植。急性骨髓性白血病復發率高,有50%患者第二次緩解的時間比第一次來的短,因此對於緩解後再度復發、無法達到緩解者、已經達到血液學檢查發現完全緩解的病人、有合適的骨髓捐贈者,應考慮接受移植。接受骨髓移植前之調理療法 (Conditioning regimen) 或稱為預備療法 (Preparative regimen),會摧毀殘餘的骨髓癌細胞,空出骨髓空間給新植入的骨髓和幹細胞,同時也會破壞免疫系統,避免病人對外來的骨髓幹細胞產生排斥反應。進行移植後,捐贈者白血球攻擊宿主而引發宿主體內的免疫反應,稱之為移植體抗宿主疾病 (Graft-versus-Host Disease, GVHD)4,異體移植病人,則更需再接受預防排斥及移植體抗宿主疾病 (GVHD) 的藥物治療。

Busulfan 是一種烷基化劑,干擾 DNA 的複製與 RNA 的轉錄,顯著作用在骨髓細胞,對造血幹細胞產生強力的細胞毒殺性,普遍使用於調理療法,替代全身性的放射線治療 (total body irradiation, TBI)。移植常用劑量為0.8 mg/kg/dose 每6小時給予,連續使用4天。在建議劑量下會造成重度的骨髓抑制,需密切監測全血球數4,5。嗜中性白血球低下通常發生在移植後第四天,需使用預防性或經驗性的抗感染藥物 (細菌、病毒、黴菌)。注射或口服高劑量的 busulfan (600 mg/m2 or 16 mg/kg) 可能增加癲癇發作的風險,需使用抗癲癇藥物加以預防。Phenytoin 是目前最普遍使用的藥品1,但 phenytoin 為治療區間狹窄的藥品且具有非線性藥物動力學排除模式,年紀、肝功能、營養狀態、交互作用等都會影響藥物代謝與血中濃度。Phenytoin 維持劑量為300-400 mg/day,藥物吸收緩慢,正常肝腎功能的患者須5~10天方能達到穩定狀態,建議療效濃度為10-20 μg/mL。使用期間可能造成皮膚紅疹、骨髓抑制、Stevens-Johnson syndromes 及肝臟毒性,需定期監測肝功能與全血球數。

貳、案例

一位48歲女性病人,於去年10月因出現發燒、腹瀉及呼吸短促轉診至本院急診。經抽血檢驗,有白血球增多 (WBC:129650/uL)、血小板低下 (PLT:31 x103/uL) 的情形,骨髓切片顯示為急性骨髓白血病M1,於是開始接受誘導緩解治療 (induction therapy) cytarabine (D1-7) + daunorubicin (D1-3) 的療程,達到第一次的完全緩解後,陸續接受四次高劑量 cytarabine 鞏固治療,亦達到完全緩解,由病人胞弟提供血液幹細胞,入院接受異體周邊血液幹細胞移植。7/18病人接受移植術前評估,除三酸甘油脂與膽固醇數值偏高,肝腎功能、血球數、凝血功能等皆介於正常範圍 (表一、二),7/19開立家庭會議向病人與家屬說明移植的益處與風險。於7/19開始投予 posaconazole susp 200 mg bid 預防黴菌感染,levofloxacin 750 mg qdac 預防細菌感染。7/28進行周邊造血幹細胞移植前,病人須接受高劑量的化療,即調理療法,目地是將殘餘的癌細胞殲滅,以輸入正常的造血幹細胞,因此從7/21投予四天的 busulfan inj 180 mg qd,加上兩天 cyclophosphamide inj 3400 mg qd,為避免高劑量的 busulfan 造成癲癇發作,7/20使用預防性抗癲癇藥 phenytoin cap 100 mg tid 連續10天,並給予 nystatin cap 500000 unit 漱口水預防念珠菌感染。為預防高劑量的 cyclophosphamide 造成出血性膀胱炎而併用 mesna inj 尿路保護劑,sodium bicarbonate inj 鹼化尿液。7/27開始給予免疫抑制劑 cyclosporine inj,及移植後第一天、第三天、第六天、第十一天以 methotrexate inj 預防 GVHD,7/28移植當天開始使用 acyclovir inj 預防單純庖疹病毒的感染,7/29血液檢驗值中,RBC 3.87x103/uL、PLT 138 x103/uL、Lymphocyte 4%、Monocyte 0%,以 filgrastim inj 300 μg 刺激白血球生成,持續使用至白血球數大於4000/uL 為止。住院期間病人血鉀偏低,7/26醫生加開 potassium gluconate tab 595 mg tid 2tab,7/27開立 kcl inj 40meq qn 作為補充 (表三)。Phenytoin 從7/20使用至7/29期間未有癲癇發作,於7/25藥物血中濃度監測 phenytoin 為8.35 μg/mL。

 

表一 血液檢查值

 

表二 生化檢查值

 

表三 住院期間用藥

 

參、討論

病人以 phenytoin 預防 busulfan 可能誘發的癲癇發作僅10天的療程,在使用 busulfan 前一天開始使用,於7/25監測血中濃度,已達穩定狀態,但血中濃度仍低於建議濃度範圍,使用期間病人未有癲癇發作,因此未做劑量上的調整,持續使用至療程結束。以 busulfan 為基礎的調理療法造成癲癇發作的發生率估計約有10%,具有 dose-dependent 的特性,busulfan 會穿透血腦屏障,在骨髓移植的劑量下,於腦脊髓液:血液的濃度比達1.3:1,所造成的神經毒性主要為全身性強直陣攣發作5,6。有研究指出縱使病人未出現發作的情形,仍有高達60%病人出現不正常的腦波圖6,因此對於所有接受高劑量的 busulfan 的病人都應該使用預防性抗癲癇藥物。另有文獻報導,有患者過去未曾有神經方面的疾病,在接受高劑量 busulfan (total dose 16 mg/kg) 的調理療法後出現全身性大發作,但對於有使用 phenytoin 而血中濃度落在療效濃度範圍者,未有此副作用。因此使用期間監測 phenytoin 療效濃度有其必要性7,8。癲癇常發生在使用 busulfan 後的第三天至第四天,因此文獻建議 phenytoin 預防性給藥應在投與 busulfan 前24小時開始,至最後一次 busulfan 給藥後48小時5。此病人預防性使用10天已涵蓋文獻建議療程。依病人目前體重57 kg,肝腎功能、Albumin (4.1 g/dL) 正常的情況下,以 Michaelis-Menten equation 藥物動力學公式推算,病人目前使用每日300 mg 的劑量是合適的 (表四),目前血中濃度為8.35 μg/mL (表五),仍低於建議濃度範圍,病人未有低白蛋白血症,不會因過高游離態的 phenytoin 造成副作用,不須校正 phenytoin 血中濃度,以病人每天使用300 mg 的劑量,預估穩定狀態血中濃度約為9 μg/mL (表六),若依經驗性法則調整劑量至每日400 mg,依非線性藥物動力學公式推算預估血中濃度將高達47 μg/mL (表六),因此不建議調整 phenytoin 藥物的劑量。Phenytoin 為強力的 CYP3A4誘導劑,會降低 posaconazole 血中濃度,posaconazole 為 CYP3A4抑制劑而減少 phenytoin 代謝,使 phenytoin 血中濃度上升,此外,phenytoin 會增加 busulfan 藥物出清率,使 busulfan 血中濃度下降約15%,可能是誘發麩胺基硫轉移酵素 (glutathione S-transferase,GSTs) 代謝酵素所致。過去小型研究中,在9名病人併用 phenytoin 與 busulfan 期間,其中4名病人 busulfan 出清率顯著增加 (CLfirst one dose:2.80 +/-0.78 mL/min/kg vs CLlast one dose:3.32 +/-0.99 mL/min/kg),縮短 busulfan 的半衰期 (t1/2first dose:3.94 +/-1.1 hours vs t1/2last one dose:3.03 +/-0.57 hours),但使用 diazepam 的8名病人並未影響 busulfan 之藥物動力學參數9

 

表四 以 phenytoin 的藥物動力學參數計算建議劑量

表五 phenytoin 血中濃度

表六 phenytoin 血中濃度與劑量調整推估

 

理想的癲癇預防性用藥應避免與調理療法的藥物產生重疊的毒性,不影響捐贈者幹細胞的植入,具藥物交互作用發生率低的特性。Phenytoin 可以有效降低 busulfan 誘發的癲癇發生率,但研究指出,phenytoin 的療程僅有5-6天,往往不足以達到穩定狀態濃度,通常需要1-3週的時間。Phenytoin 可能引起骨髓抑制的副作用,但在治療的第一週較為罕見,其使用最大的限制是與調理療法藥物之間的交互作用,phenytoin 亦是影響 cyclophosphamide 代謝最大的因素。目前已有臨床證據建議使用 benzodiazepines,特別是 clonazepam、lorazepam,具有藥物半衰期短,無活性代謝物的優點,然而所有的 benzodiazepines 都與鎮靜、動作不協調、呼吸抑制等副作用相關。第二代的抗癲癇藥 levetiracetam,半衰期短 (t1/2~7 hs),可快速達穩定狀態血中濃度,依循線性藥物動力學,不需監測藥物血中濃度,主要經由腎臟排除,低肝臟毒性,亦不影響 busulfan 藥物動力學,對於使用 phenytoin 未達建議濃度無法提供足夠的癲癇預防的患者,levetiracetam 不失為安全又有效的選擇1,10

肆、結論

Phenytoin 作為 busulfan 預防性投予的抗癲癇藥品已有30年的使用經驗,儘管已有臨床證據證實 benzodiazepines 的有效性,許多移植中心並沒有因此轉換為 benzodiazepines,仍持續使用 phenytoin。新一代的抗癲癇藥 levetiracetam 具備良好的耐受性與有效性,不影響肝臟微粒酶系統,以確保 busulfan 劑量,這對於 busulfan 的療程極為重要10

 

 

Use of Phenytoin in Hematopoietic Stem Cell Transplantation

Ju-Chun Cheng, Cheng-Chih Hsieh
Department of Pharmacy Practice, Tri-service General Hospital

Abstract

High-dose busulfan is frequently used in a variety of conditioning regimens for hematopoietic cell transplantation. Early clinical trials, busulfan revealed marked neurotoxicity associated with myeloablative doses, causing seizures that generally are tonic-clonic. Phenytoin has been widely used to treat busulfan-induced seizures. Because of its narrow therapeutic range, it needs drug level monitoring for a better therapeutic effect in clinical use.However, concerns with its use include the risk of hepatotoxicity, the length of time to achieve a steady state, and drug-drug interactions with busulfan and other agents used during conditioning regimens. Through the cases report will further discuss whether phenytoin is a optimal option in the hematopoietic stem cell transplantation population for seizure prevention.

 

 

參考資料:

1. Eberly AL:Optimal prevention of seizures induced by high-dose busulfan. Pharmacotherapy. 2008; 28(12): 1502-10.

2. Charles A Schiffer, John Anastasi,(2015):Clinical manifestations, pathologic features, and diagnosis of acute myeloid leukemia.In: Richard A Larson,(ED), UpToDate. Retrieved from http://www.uptodate .com/contents /search.

3. Richard A Larson,(2015): Induction therapy for acute myeloid leukemia in younger adults.In: Bob Lowenberg, (ED), UpToDate. Retrieved from http://www.uptodate .com/contents /search.

4. Robert S Negrin, (2015). Preparative regimens for hematopoietic cell transplantation.In:Rebecca F Connor, (ED), UpToDate. Retrieved from http://www.uptodate .com/contents /search.

5. Busulfan. BC Cancer Agency Cancer Drug Manual©. 2014; Page 1 of 7

6. Ciurea SO. Andersson BS. Busulfan in Hematopoietic Stem Cell Transplantation. Biology of blood and marrow transplantation : journal of the American Society for Blood and Marrow Transplantation. 2009; 15(5): 523-536.

7. Murphy CP, Harden EA, Thompson JM. Generalized seizures secondary to high-dose busulfan therapy. Ann Pharmacother. 1992; 26(1):30-1.

8. Caselli D, Rosati A et al: Risk of Seizures in Children Receiving Busulphan-Containing Regimens for Stem Cell Transplantation. Biol Blood Marrow Transplant. 2014; 20(2):282-5

9. Hassan M, Oberg G, Bjorkholm M et al: Influence of prophylactic anticonvulsant therapy on high-dose busulphan kinetics. Cancer Chemother Pharmacol 1993; 33:181-186.

10. Soni S, Skeens M, Termuhlen AM, Bajwa RP. Levetiracetam for busulfan-induced seizure prophylaxis in children undergoing hematopoietic stem cell transplantation. Pediatr Blood Cancer. 2012; 59(4): 762-4.