摘要

低劑量的 Methotrexate (MTX) 具有抗發炎跟免疫抑制的作用。因為療效跟安全性，是目前廣泛使用的疾病修飾抗風濕病藥物。MTX 是葉酸拮抗劑，經由抑制二氫葉酸還原酶，而抑制 DNA、RNA 的合成。MTX 有幾個潛在的副作用，包括急性肺炎、肝毒性和骨髓抑制，是非常嚴重的，甚至會危及生命。

MTX 的藥物動力學是多變和無法預知的，可以口服、肌肉、皮下注射，吸收率相似。口服的生體可用率為20-95%，個體差異甚大。肝臟代謝後、經由腎臟排泄，若腎臟功能缺損可能導致巨大的分佈體積和白蛋白結合異常，影響體內藥物濃度。濃度增加可能造成藥物毒性，產生嚴重不良反應。MTX 毒性是治療終止的主要原因。

低劑量使用也需要謹慎的評估病人的血液情形、肝、腎功能。密切的監測相關危險因子，考量腎功能作適當的劑量調整以提升藥物治療的安全性。

關鍵字：Methotrexate、安全性、慢性腎臟疾病

壹、前言

Methotrexate (MTX) 為葉酸拮抗劑，具有細胞毒性及免疫調節的作用。常見的副作用包括禿髮、腹瀉、骨髓抑制、肝毒性，和肺毒性¹。MTX 排泄的主要方式是通過腎臟經由腎小球濾過和腎小管分泌，慢性腎臟疾病 (Chronic kidney disease；CKD) 病人的腎臟無法有效的排除 MTX 將導致藥物血中濃度增加、半衰期延長，可能會增加 MTX 的毒性¹。

2012年11月衛生署藥害救濟審議委員會公告，發現有腎臟功能障礙病人因使用 MTX 藥品，引起不良反應而導致死亡的案例。為確保民眾用藥安全，用藥前應評估病人相關肝腎、免疫功能，權衡是否使用藥品的臨床效益大於風險²。

本文探討低劑量 MTX 治療的相關風險因子評估、藥物交互作用、MTX 劑量調整、替代療法 (alternative therapies) 的選擇、病人衛教事項，以增加臨床治療的有效性跟安全性。

貳、Methotrexate (MTX)

MTX 在1984年被合成，初始開發為抗腫瘤藥物³，目前是廣泛使用的疾病修飾抗風濕病藥物，最常用在各種惡性腫瘤和自體免疫疾病。低劑量的 MTX 是治療類風濕性關節炎 (Rheumatoid Arthritis；RA) 的第一線用藥，相似劑量也用於治療類天皰瘡 (Bullous Pemphigoid)，牛皮癬 (Psoriasis) 和克隆氏症 (Crohn’ s disease)⁴。

根據 Kivity S. 等人的研究中指出低劑量的 MTX 耐受性良好，常見的輕微不良反應包括胃腸道症狀 (噁心、消化不良、腹瀉)、皮膚症狀 (皮疹、禿頭) 及輕度中樞神經系統症狀 (頭痛，注意力不集中)。嚴重的不良反應根據案例報告曾發生嚴重的中樞神經系統併發症、粘膜炎、肺臟毒性、肝毒性、骨髓抑制；其中骨髓抑制是危及生命的主要因素⁵。

參、相關風險因子

過去一篇探討低劑量 MTX 毒性的回顧性研究指出：低蛋白血症 (hypoalbuminemia)、腎功能異常、年齡大於75歲、多重用藥 (poly-pharmacy)、葉酸缺乏 (folate deficiency) 都是風險因子⁵。風險因子與不良反應的相關性 (表一)⁶。

基因多型性與 MTX 在體內的運輸與代謝有相關性⁵。藉由遺傳基因判別：一、毒性增加的風險因子：MTX 代謝過程主要為 methylene tetrahydrofolate reductase (MTHFR)，它影響 homocysteine 轉化成 methionine。MTHFR 嚴重缺乏與神經病變、肝性腦病變、凝血功能障礙、血管病變有相關性⁷。Van Ede et al. 及 Urano et al. 及 Kumagai et al. 研究結果顯示，C677T 基因多型性與 MTX 引起的骨髓毒性有相關性⁷。二、基因影響藥物療效：A1298C 多型性與 MTX 療效降低有關，但 Urano et al. 研究尚未證實相關性。個體多型性的差異與藥物作用的反應仍需更進一步的研究證實⁷。三、MTX 運輸的基因 SNPs 可能是影響毒性的因子。其中 RFC-1 A80G 和 MDR1 C3435T 基因型會增加 MTX 的毒性 (OR 分別為3.6、7.8)；MTHFR A1298C 則為保護的型態⁵。

 表一 低劑量 MTX 產生不良反應的風險因子⁶

肆、藥物交互作用的影響

根據 Jariwala P. 等人的研究中顯示，併用藥物可能因清除率、蛋白結合等因素，影響 MTX 的藥物血中濃度，增加不良反應的發生，相關藥物細項 (表二)⁸。

Patane M. 等人的回顧性研究中提到同時使用 NSAIDs 或 etoricoxib 會增加 MTX 的毒性。MTX 經由腎小管的 HTO-3 (human organic anion transporter-3) 代謝，NSAIDs 會競爭 HTO-3的代謝，尤其是 ketoprofen、indomethacin、naproxen、diclofenac。而 etoricoxib 則會抑制 HTO-3，其他 COX-2 inhibitors 無相關資料⁹。

 

表二 影響 MTX 毒性的藥物交互作用⁸

伍、MTX 劑量調整

Liu H. 等人的研究中指出 MTX 引起的嚴重不良反應 (包括肺臟毒性、骨髓抑制) 主要與腎臟功能受損有關¹⁰。過去一篇在透析的病人使用低劑量 MTX 的案例報告指出，有研究顯示 MTX 可經由血液透析 (hemodialysis) 移除，但有其他研究則顯示腹膜透析 (peritoneal dialysis) 的效果較佳，目前仍無相同之論述¹⁰。

在腎臟功能異常的病人使用 MTX，初始劑量建議介於5-7.5 mg/ week，維持劑量不超過20 mg/week。CrCl介於61-80 mL/min，劑量降低25%；CrCl介於51-60 mL/min，劑量降低30%；CrCl介於10-50 mL/min，劑量降低50-80%；CrCl小於10 mL/min，避免使用¹¹。

陸、替代療法的選擇

慢性腎臟疾病合併有風濕免疫疾病的治療是困難的，回顧性的研究顯示透析的病人不建議使用 MTX⁴。根據2015年 Kim HW. 等人發表的回顧性研究，探討在 CKD 的病人使用抗腫瘤壞死因子抑制劑 (anti-tumor necrosis factor alpha inhibitors；anti-TNF-α inhibitors) 是有益處的¹²。2007年 Hueber AJ. 等人的研究收錄11個使用腎臟功能異常的病人使用 anti-TNF-α inhibitors 治療 (包括 infliximab、etanercept、adalimumab)，未有不良反應發生¹³。

AI-Hasani H. 等人的研究顯示，在透析的類風濕性關節炎的病人可考慮使用 anti-TNF-αinhibitors 治療⁴。其中 infliximab 有較低的分佈體積，在體內循環的分佈有限制；不同於 MTX 體內分佈緩慢滲透到第三腔室 (例如胸腔、腹水)，離開速率慢，在肝、腎維持藥物濃度。因而 CKD 的病人考量有效性及安全性時，anti-TNF-α inhibitors 是另外的選擇⁴。

柒、病人衛教

MTX 禁用於懷孕的婦女，對胎兒的影響可能來自於藥物治療的雙親之一；男性須在用藥治療後三個月、女性在月經週期經過兩次的時間進行避孕措施。MTX 也會經過乳汁傳遞，須避免哺育母乳¹⁴。

使用 MTX 會降低免疫力，須注意感染的風險，在藥物治療期間避免使用疫苗。藥物可能導致脫髮、皮疹、腸胃不適，若發現有嚴重的皮膚症狀、骨髓抑制須立即就醫治療。遵照醫師指示維持藥物服用頻率、劑量，穩定藥物治療濃度¹⁴。

捌、結語

任何藥物的使用不只考量有效性，安全性更是重要的課題。MTX 作為長期使用的疾病修飾抗風濕病藥物，隨著疾病病程進展調整劑量；同時也須要考量病人其他疾病及血液、免疫、肝腎功能的情形。為了讓 MTX 更安全的被使用，在給藥前要先評估病人用藥的相關風險因子、是否有其他禁忌症 (懷孕、哺乳，肝腎、骨髓功能障礙)。開始給藥後，起始使用較低的劑量，給藥七天後追蹤肝腎、血球功能，並注意是否有異常過敏情形發生。穩定治療後仍須定期每1-3個月追蹤相關檢驗數值，注意其他藥物交互作用的影響，並考量依照腎功能適當調整藥物劑量，以提升用藥安全性¹⁵。