摘要

黑色素惡性腫瘤 (Melanoma) 如果早期發現可以靠手術切除而治癒，然而有些病人會有癌細胞轉移的情形發生，免疫療法對於轉移性黑色素瘤是目前主要的治療方式之一，近來研究更指出免疫治療中的檢查點抑制劑可用於治療轉移性黑色素瘤的病人，Pembrolizumab 是一種抑制檢查點 Programmed cell death-1 (PD-1) 受體的單株抗體並被證實在臨床上是有其療效。

關鍵字：黑色素瘤、Melanoma、Pembrolizumab、PD-1

壹、前言

黑色素瘤，又稱惡性黑色素瘤，是一種從黑色素細胞發展而來的癌症，是皮膚癌中罕見的癌症及主要死亡原因。好發於皮膚但也可能出現在口腔、腸道或眼睛中，皮膚癌一般以老年人居多，但黑色素瘤的年齡分布層卻很廣，從嬰兒到老年人各個年齡層都有可能發生且惡性程度之高。2014年在美國大約有76000名病人被診斷出罹患黑色素瘤¹，而且發生率持續的增加，統計2002年至2006年的資料發現男性發生的比例高於女性²。

貳、黑色素瘤簡介³

一、病因

紫外線暴露是造成黑色素瘤的主因，太陽或日曬都是可能的紫外線來源。大部分的黑色素瘤是從痣發展而來。有很多痣、家中曾有人得過黑色素瘤，以及免疫力低下的人，罹患黑色素瘤的風險都較高。一些罕見的基因缺陷，例如著色性乾皮症，也會增加罹患的風險。

二、症狀

黑色素瘤在早期可能與一般的痣看起來並沒什麼兩樣，大都出現在身體四肢、手指、腳指、腳底等，隨著疾病的惡化，痣外觀上可能會有所改變，包括尺寸變大、邊緣變得不規則、顏色改變、發癢、或皮膚破壞等，雖然黑色素瘤大多都是黑色，但也可能出現紅色或膚色。

三、診斷

診斷方法是對可疑的皮膚病變部位進行切片檢查，由於黑色素瘤症狀並不明顯，大部分病人發現時都已出現癌細胞轉移的情形，所以病人平時的自我檢查就顯得很重要；一般可以在家中依照「ABCDE」這五項判定標準來自我檢查⁴。

A：Asymmetry (不對稱)，正常的色素性斑點大多是對稱的，大部分黑色素瘤的形狀、大小會有不規則、不對稱的情形。B：Border irregularities (邊緣不規則)，正常的色素性斑點邊緣是規則的且界線分明而黑色素瘤的邊緣是不規則的。C：Color heterogeneity (顏色不均勻)，良性腫瘤顏色都相當均勻，但黑色素瘤顏色相當多樣且不均勻。D：Diameter ＞ 6 mm (直徑 ＞ 6 mm)，一般來說，小於六公釐的色素性斑點以良性居多，如果色素性斑點直徑大於六公釐就要特別注意。E：Evolution (變化)，假如色素性斑點的大小、顏色、形狀有所變化就要特別留意。

並非要完全符合以上這些條件才診斷是黑色素瘤，有時只會出現一、兩個表徵，所以只要出現上述相關症狀就必須要進一步就醫檢查。

四、治療³

臨床上針對惡性黑色素瘤的治療方法有手術、放射線治療、化學治療、免疫治療及標靶治療等，惡性黑色素瘤一旦發生，其進展非常快，而且預後非常不理想，因此，對於患者來說，一經確診，需盡快進行治療。

（一）手術治療

早期黑色素瘤的常規治療方法是手術切除腫瘤及部分周圍正常組織，如果黑色素瘤已經發生轉移，手術一般不能控制病情，這時候往往需要其他全身系統性的治療。

（二）放射線治療

利用放射線殺死腫瘤細胞，一般研究顯示黑色素瘤對放射線不敏感。但發生癌細胞有腦轉移、骨轉移等，放射線治療可以使局部腫瘤縮小並減輕症狀。

（三）化學治療

已有全身性轉移者，可以選擇接受進一步的化學治療，只是目前大多數化療藥物對於腫瘤的反應率及提升病人的存活率，效果並不理想。

（四）免疫治療^3,5

透過直接或間接激發自體的免疫系統來對抗腫瘤，雖然這種治療方式對於腫瘤的反應率會較慢產生，但當產生反應後則會有較長時間持續性的治療效果，近年來，科學家發現人體的免疫系統有一套防範「過度免疫反應」的措施，統稱為免疫檢查點 (immune checkpoint)⁵，目前主要被發現的免疫檢查點有 Cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen 4 (CTLA-4)⁵及 Programmed cell death-1 (PD-1)⁵，其作用就是在制衡免疫反應，研究也發現當強化腫瘤組織內T細胞的作用，可能會達到良好的免疫機制控制及產生清除癌細胞的效果，免疫檢查點抑制劑 (immune checkpoint inhibitors) 就是依據這樣的理論而研發，目前這類的藥物有 Ipilimumab、Pembrolizumab、Nivolumab 等。

（五）標靶治療³

研究指出 BRAF 基因 V600E 的突變占約黑色素瘤病人的40-60%，只要作用於突變 BRAF 的抗體就能夠專一性地降低黑色素瘤細胞活化產物的表達，而能夠有效地殺死癌細胞卻不影響正常的組織，目前這類的藥物有 Dabrafenib、Vemurafenib、Trametinib 等。

參、Pembrolizumab 於黑色素瘤治療

一、機轉⁶

Pembrolizumab 商品名為 Keytruda，中文名為吉舒達，是一種單株抗體，會與 PD-1受體結合並阻斷其與 PD-L1及 PD-L2的交互作用，此交互作用會引發由 PD-1路徑所媒介的免疫反應抑制包括抗腫瘤免疫反應作用。

二、使用劑量⁶

使用在轉移性黑色素瘤的建議劑量為2毫克/公斤，每3週一次，每次以靜脈輸注30分鐘，直到出現疾病惡化的現象或無法接受的毒性反應為止。

三、劑量調整

（一）如果發生下列任一反應，應立即暫停使用⁶

1.第2級肺炎。2.第2或3級結腸炎。3.第3或4級內分泌病變。4.第2級腎炎。5.GOT 或 GPT 高於3倍但不超過5倍正常值上限，或總膽紅素高於1.5倍但不超過3倍正常值上限。6.任何其他的重度或第3級治療相關不良反應。

（二）如果發生下列任一反應，應永久停用⁶

1.任何危及生命的不良反應。2.第3或4級腎炎。3.AST 或 ALT 高於5倍正常值上限或總膽紅素高於3倍正常值上限。4.第3或4級輸注相關反應。5.無法在12週內將皮質類固醇的劑量降低至 prednisone 每日10毫克 (含) 以下或等效的藥物。6.持續的第2或3級不良反應且未能於投予最後一劑後的12週內回復至第0-1級。7.任何再度發生的重度或第3級治療相關不良反應。

四、藥物動力學⁶

清除率為0.23升/天，半衰期為26天。

五、 常見副作用⁶

最常見的副作用為周邊水腫、疲憊、頭痛、搔癢、紅疹、噁心嘔吐、腹瀉、食慾降低、內分泌病變等。

六、 交互作用⁶

目前並無明確證據指出 Pembrolizumab 會與其他藥品會產生交互作用，但不建議使用在懷孕及哺乳的病人，如果具生育能力的女性患者，在使用此藥物治療期間，應採取高度有效的避孕措施，在使用最後一劑之後亦應繼續避孕至少4個月。

七、 Pembrolizumab 對於黑色素瘤的治療效果^7,8

2015年於腫瘤學期刊 (The Lancet Oncology)，發表了一篇名為 KEYNOTE-002的第二期隨機對照性臨床試驗⁷，主要納入無法以手術切除或轉移性黑色素瘤且對 Ipilimumab 及 BRAF 抑制劑治療無效的病人，經隨機分為3組，分別接受每3週一次2毫克/公斤 (n =1 80)、10毫克/公斤 (n = 181) 之 Pembrolizumab、或化學藥物 (n = 179，包含 dacarbazine、temozolomide、carboplatin、paclitaxel 或 carboplatin + paclitaxel) 的治療，此試驗的主要療效指標為無惡化存活期 (progression free survival; PFS) 和整體存活率 (overall survival; OS)，結果顯示接受 Pembrolizumab 2毫克/公斤、Pembrolizumab 10毫克/公斤及化療藥物的組別在6個月的 PFS 分別為34%、38%、16%，在9個月的 PFS 分別為24%、29%、8%，且p值均有顯著意義，但在整體存活率則沒有明顯差異。另外在2015年於新英格蘭醫學雜誌 (The New England Journal of Medicine) 也發表了一篇名為 KEYNOTE-006的第三期隨機對照性臨床試驗⁸，主要納入無法以手術切除或轉移性黑色素瘤的病人，經隨機分為3組，分別接受每2週一次10毫克/公斤 (n = 279)、每3週一次10毫克/公斤 (n = 277) 之 Pembrolizumab、或每3週一次3毫克/公斤 (n = 278) 且共給予4次的 Ipilimumab，此試驗的主要療效指標為無惡化存活期 (progression free survival; PFS) 和整體存活率 (overall survival;OS)，結果顯示接受 Pembrolizumab 每2週一次10毫克/公斤、Pembrolizumab 每3週一次10毫克/公斤及 Ipilimumab 每3週一次3毫克/公斤的組別在6個月的 PFS 分別為47.3%、46.4%、26.5%且p值均有顯著意義，至於在12個月存活率分別為74.1%、68.4%、58.2%且p值均有顯著意義，而產生第三、四級不良反應分別為13.3%、10.1%、19.9%，此研究的結論為使用 Pembrolizumab 不論之前是否有使用其他藥物，對於無惡化存活期及存活率均有成效，在第三、四級藥物不良反應的發生率也比使用 Ipilimumab 來得低。

八、 本藥目前尚無健保給付，而衛生福利部核可用於黑色素瘤治療的規範如下⁹

Keytruda (Pembrolizumab) 適用於治療罹患無法切除或有轉移現象之黑色素瘤且在使用 Ipilimumab 及 BRAF 抑制劑 (若呈 BRAF V600突變陽性) 治療後出現疾病惡化現象的患者。

肆、結論

從2011年以來，免疫療法陸續被證實對黑色素瘤的病人在延長無惡化存活期是有其效果，完全顛覆了早期黑色素瘤治療只能選擇化學治療但卻療效不佳的情形，除此之外，免疫療法也有別於傳統化療治療，藥物在病人體內可產生持續性的抗腫瘤反應，但這類藥物畢竟是透過激化人體的免疫反應所產生抑制癌細胞的效果，在過度自我免疫反應下所可能產生的人體危害也是值得關注。