摘要

大腸直腸癌治療藥物近年來不斷有進展，早期合併使用5-fluororuracil 及 oxaliplatin 或 irinotecan 使得存活率增加，而標靶治療藥物，像是血管內皮細胞生長因子抑制劑 bevacizumab (Avastin)、aflibercept (Zaltrap, 柔癌捕)，及上皮生長因子受體抑制劑-cetuximab (Erbitux)、panitumumab (Vectibix)，多重標靶酪胺酸激酶抑制劑 regorafenib，提供病人更多的治療機會。2016年美國國家癌症資訊網 (National Comprehensive Cancer Network, NCCN) 準則新增大腸直腸癌新藥 trifluridine/tipiracil (Lonsurf) 和 ramucirumab (Cyramza)，trifluridine/tipiracil 用於已經用過其他治療藥品的轉移性大腸直腸癌病人，ramucirumab 則是與 FOLFIRI 併用，治療已經用過其他治療第一線藥品，像是 fluoropyrimidine、bevacizumab、oxaliplatin 的轉移性大腸直腸癌病人，免疫治療藥品像是 pembrolizumab 在台灣有針對轉移性大腸直腸癌病人的臨床試驗仍在進行中。

關鍵字：trifluridine/tipiracil、ramucirumab、colorectal cancer、chemotherapy、target therapy

壹、前言

衛福部國健署2016年4月公布2013年癌症發生統計，平均每5分18秒就有1人罹癌，較前一年增快8秒，大腸癌則是蟬聯8年新發癌症人數最多的癌別¹。同時台灣大腸癌發生率全球第一 (圖一)^2,3，因此大腸癌的用藥特別值得關注。目前大腸癌藥品常用的治療處方有5-FU 加上 leucovorin、tegafur-uracil、FOLFOX (5-FU + leucovorin + oxaliplatin)、capecitabine、FOLFIRI (5-FU + leucovorin + irinotecan) 搭配一種標靶藥品 (bevacizumab、aflibercept、cetuximab 或 panitumumab)、regorafenib。美國國家癌症資訊網 (National Comprehensive Cancer Network, NCCN) 公佈2016年第二版指引中，提到兩種新藥，分別是 Trifluridine/tipiracil 和 ramucirumab，本文將詳細介紹這兩種藥品。

貳、藥物個論

一、Trifluridine/tipiracil

藥名學名 trifluridine/tipiracil，原廠商品名 Lonsurf，是源自於日本的新藥，在隨機分派雙盲臨床試驗中，收納800位第四期治療後復發的大腸直腸病人，以2:1的方式隨機分配至 trifluridine/tipiracil 組和安慰劑組，平均整體存活率安慰劑組為5.3個月，trifluridine/tipiracil 組則為7.1個月，具有統計上顯著差異，作用機轉方面，由於受試者大多是對 fluoropyrimidines 無效，學者推論其作用機轉與 fluoropyrimidines 不同⁴，trifluridine/tipiracil 藥理分類上屬於抗代謝藥物的嘧啶類似物，trifluridine 是胸腺嘧啶核苷類似物，tipiracil 是胸腺嘧啶 phosphorylase 抑制劑，可以減少 trifluridine 被胸腺嘧啶 phosphorylase 代謝，trifluridine 進入癌細胞後，嵌合入癌細胞的 DNA 中，抑制癌細胞增生。FDA 適應症 (服用時機) 為：用於已經接受過 fluoropyrimidine、oxaliplatin 和 irinotecan 為基礎的化學治療，和抗血管內皮生長因子生物製劑，和抗上皮生長因子受體的單株抗體 (如果 RAS 屬於野生型) 治療的轉移性大腸直腸癌病人⁵。如同傳統化療藥，trifluridine/tipiracil 具有胚胎-胎兒毒性，基於藥理和大鼠的實驗，推斷孕婦服用 trifluridine/tipiracil 可能引起胎兒致命性的傷害，仿單建議可能懷孕的女性服用 trifluridine/tipiracil 時應服用避孕藥，此外根據大鼠研究，乳汁中存在 trifluridine/tipiracil 和代謝物，服用 trifluridine/tipiracil 期間不建議哺乳，在最後一劑 trifluridine/tipiracil 後再等一天才能哺乳。

臨床試驗中，trifluridine/tipiracil 會引起嚴重或致命的骨髓抑制 (Grade 3-4)，包含貧血 (18%)、嗜中性球低下 (38%)、血小板過低 (5%) 和嗜中性球低下合併發燒 (3.8%)，有9.4%的病人需要施打顆粒性白血球聚落刺激因子，如同大多數的傳統化療藥，不分嚴重程度，則 trifluridine/tipiracil 引起噁心 (48%) 的機率多於嘔吐 (28%)，約有2%的病人發生第三級以上的噁心，第三級以上的嘔吐也是2%，3%的病人發生第三級以上的腹瀉。約7%受試者出現落髮問題⁵。Trifluridine/tipiracil 服用方式特殊，trifluridine 35 mg/m² BID，是在第1天至第5天然後第8 天服藥至第12天，每28天一個週期，每一劑最大劑量80 mg。服用後2小時達尖峰濃度，trifluridine 的蛋白結合率超過96%，tipiracil 則小於8%，trifluridine/tipiracil 不經由 CYP450酵素代謝，trifluridine 主要經由 thymidine phosphorylase 代謝成不活化的5-trifluoromethyl uracil (FTY)。2%的 trifluridine 尿液以原型藥排除，約19%以不活化的代謝物5-trifluoromethyl uracil 型式自尿中排除，而 tipiracil 約29%在尿液以原型藥排除⁶。穩定狀態下 trifluridine 半衰期約為 2.1小時，tipiracil 半衰期約為 2.4小時。仿單無已知的重要的藥物交互作用，以關鍵字 (trifluridine[title] AND interaction) 搜尋 pubmed 亦無任何文獻紀載交互作用。根據 NCCN 準則，trifluridine/tipiracil 致吐等級屬於中度至高度致吐性，可能需要 dexamethasone 止吐⁷。

二、Ramucirumab

藥名學名 ramucirumab，原廠商品名為 Cyramza，藥理分類屬於抗腫瘤藥物的單株抗體。2015年一項隨機分派雙盲試驗，收納1,072位第四期治療後復發的大腸直腸病人，以1:1隨機分配至 FOLFIRI (irinotecan、leucovorin 和 fluorouracil) + ramucirumab 組和 FOLFIRI + 安慰劑組，平均整體存活率 ramucirumab 組為13.3個月，安慰劑組則為11.7個月，具有統計上顯著差異。作用機轉方面，ramucirumab 是重組基因抗體，能抑制血管內皮生長因子受體-2(vascular endothelial growth factor receptor 2, VEGFR2)。Ramucirumab 對 VEGFR2具有高度親和力，阻止 VEGF-A、VEGF-C 和 VEGF-D 等配體 (ligand) 活化 VEGFR2，藉以抑制配體引起的內皮細胞增生和移動，可以減少腫瘤中微小血管之形成和腫瘤生長⁹。FDA 核准 ramucirumab 在大腸直腸癌的適應症為：與 FOLFIRI 併用，治療正在使用或使用過 bevacizumab、oxaliplatin 和 fluoropyrimidine 仍疾病惡化的轉移性大腸直腸癌¹⁰。由於 ramucirumab 抑制血管新生，而血管新生對人類胎兒至關重要，因此對胎兒可能造成傷害，有可能懷孕的婦女應考慮同時服用避孕藥，直到最後一劑 ramucirumab 打完後三個月。Ramucirumab 是人源性 (humanized) 免疫球蛋白 G1單株抗體 (抗體是免疫球蛋白)，基於免疫球蛋白會被分泌到乳汁中，因此推斷 ramucirumab 會被分泌到乳汁中，不建議施打 ramucirumab的哺乳婦女使用。Ramucirumab 常見的是高血壓 (16%)、腹瀉 (14%)、紅血球減少而須輸血 (11%)、頭痛 (9%)、蛋白尿 (8-17%)、嗜中性球低下 (5%)、流鼻血 (5%)，雖與 bevacizumab 相似，但 bevacizumab 毒性稍低，且費用相對較便宜，所以 NCCN 準則仍建議第一線應優先使用 bevacizumab。

Ramucirumab 排除半衰期為14天，須搭配 FOLFIRI，每兩週以8 mg/kg 之劑量輸注，ramucirumab 不可推注，建議採用0.22 μm 的過濾器並且設定輸注幫浦每次至少輸注60分鐘，直到疾病惡化或不能忍受毒性為止。仿單並未記載交互作用，以關鍵字 (ramucirumab [title] AND interaction) 搜尋 pubmed 亦無任何文獻紀載交互作用。要注意 ramucirumab 可能引起腸胃出血或腸穿孔，這類病人一旦出現此類症狀應永久停用，有心血管疾病的病人應注意心衰竭副作用。

參、結論

免疫療法藥物 Pembrolizumab 雖然也出現在2016年美國國家癌症資訊網準則之大腸癌新藥之列，但該準則仍不建議使用在大腸直腸癌病人身上，台灣藥品臨床試驗資訊網，有一篇名為「一項比較 Pembrolizumab (MK-3475) 治療與化學治療於高度微衛星不穩定性 (MSI-H) 或錯誤配對修復缺失 (dMMR) 第四期大腸直腸癌受試者的第三期臨床試驗 (KEYNOTE-177)」，還在進行臨床試驗中，期待能帶給這類患者正向的結果。Ramucirumab 目前屬於專案進口藥品，衛福部適應症仍是用於晚期或轉移性胃腺癌 (或胃食道接合處腺癌) 病人。Trifluridine/tipiracil 在衛福部藥品許可證查詢網頁、台灣藥品臨床試驗資訊網亦無相關資料，但值得繼續關注，總之，2016年版新增的 trifluridine/tipiracil 和 ramucirumab，提供原本藥物以外更後線的治療，讓多重藥物使用後仍疾病惡化的病人，有更多延長生命的治療方式。