摘要

急性酒精戒斷症狀可能由輕微的顫抖、焦躁到嚴重的癲癇發作。由於主要為中樞神經興奮症狀，benzodiazepines 為緩解症狀的首選。對於老年人及嚴重肝臟疾病的人，lorazepam 及 oxazepam 將會是較佳的選擇。針對頑固性的酒精戒斷症狀則可再增加 phenobarbital、propofol 或 dexmedetomidine，由於可能會有呼吸抑制及心跳變慢的副作用，因此，也必須嚴密監視病人的狀態。另外，carbamazepine、valproate、gabapentin、β-adrenergic antagonists 及 clonidine 也可以用來輔助治療。而電解質異常、血糖不足、vitamin B1 及葉酸缺乏也應該適時被矯正。

關鍵字： 急性酒精戒斷症狀、benzodiazepines、嚴重肝臟疾病、抗痙攣藥物、vitamin B1補充

壹、前言

濫用酒精 (alcohol abuse) 是全世界一個常見的嚴重社會經濟問題。在美國，約有820萬人為酒精成癮者¹，每年約有85000人因為濫用酒精而造成死亡，也因此消耗2000億美元的公共衛生預算於處理相關問題。

酒精戒斷症狀 (alcohol withdrawal syndrome, AWS) 是來自於成癮者停用酒精後造成預期及非預期症狀。這些戒斷症狀將會從停用酒精後6個小時開始出現，戒斷反應可能會從輕微的顫抖、心跳加快，到嚴重的癲癇，甚至會發生震顫性譫妄 (delirium tremens, DT)²。

出現 AWS 的病人往往本身有許多潛在的疾病問題，如：肝功能異常、濫用其他成癮物質、酒精濫用造成的幻覺及聽覺等，因而此類病人隨之而來的藥物使用也將成為一項很複雜的問題。因此，在本文將探討急性酒精戒斷住院病人其藥物治療及症狀控制的方式。

貳、酒精成癮病理生理學

酒精為中樞神經的抑制劑，酒精會干擾中樞神經兩個傳導物質的傳導路徑：抑制性的γ-aminobutyric acid (GABA) 及興奮性的 N-methyl-D-aspartate (NMDA glutamate) 路徑。急性攝取酒精時會導致 GABA 在 GABAA 接受器的活性被放大，造成氯離子流入，神經膜過極化而導致抑制作用。同時間，急性酒精攝取時會阻斷在 NMDA 接受器上產生的興奮作用，而導致鎮靜及憂鬱作用³。長期或慢性攝取酒精時，則 GABAA 接受器會被負調控 (down-regulation)，NMDA 接受器會被正調控 (up-regulation) 以得到生理上動態平衡；然而，一旦停止使用酒精時 NMDA 路徑就會顯得過度有活性，GABAA接受器因為負調控而減少其神經抑制作用，這些造成酒精戒斷時的興奮症狀²。另一個神經物質 (dopamine) 也可能會受到酒精影響，在 AWS 發生時，會因 dopamine 接受器會被正調控而導致幻覺發生³。

參、臨床症狀呈現

如果能早期診斷及控制 AWS，可以減少發生嚴重的 AWS 症狀。所以必須了解及記錄每個病人使用酒精的過去史，如：喝酒的量、喝酒的頻率 (每天、每週、早晨等)、酒的類型及之前戒斷症狀發生的情形³。病人如果具有以下特性時，可能會發展為嚴重的 AWS 症狀，如：長期且大量飲用酒精、年紀較大、男性、肝功能異常、過去曾經有過戒酒、癲癇或是震顫性瞻望病史等因素 (表一)^2,4。

一般酒精戒斷症狀發展的時間可分為四個階段，從停止喝酒後6小時到5天，有不同程度的症兆或症狀。輕微酒精戒斷症狀會在停止使用酒精後的幾個小時發生，如果戒斷症狀沒有繼續惡化，症狀將於24-48小時內緩解。酒精戒斷導致的癲癇也可能於停止使用酒精後的48小時內發生。有癲癇病史、飲用大量酒精或是多次戒酒的病史，為酒精戒斷後發生癲癇的重要危險因子，而發展型式通常為僵直陣攣發作 (generalized tonic-clonic seizures)^3,4。如果癲癇一直沒有接受治療，約有三分之一的人會發生 DT。DT 為酒精戒斷症狀最嚴重的併發症，約有5%酒精戒斷的病人會發生 DT，而發生 DT 的病人死亡率則高達5-15%³。DT 通常在停止使用酒精的3-5天後會發生，DT 症狀則可能持續發生到7天 (表二)。

表二 酒精戒斷症狀的惡化階段

 當病人出現 AWS 時，其可能出現嚴重的體液或是電解質不正常。病人可能因為流汗過度、噁心及心跳加快而導致低血容量⁴。也會因為營養狀況不好而出現鉀、鎂及磷缺乏及腎臟或是腎外症狀而導致嘔吐。而當電解質異常時，也可能會導致心律不整或是癲癇，因此，小心監測病人體液及電解質是必要的³。

肆、症狀治療

對於酒精戒斷症狀發生的嚴重度一般是以酒精戒斷臨床量表 (Clinical Institute Withdrawal Assessment for Alcohol, revised, CIWA-Ar) 來做評估，分數越高代表越嚴重，最高分為67分。

曾經發生酒精戒斷導致的癲癇或是 DT 的病人，於戒酒的過程則需要有藥物的輔助治療。病人如果出現中度到重度 AWS (CIWA-Ar, score ≧ 15)，必需要用藥物來協助治療。如果是 CIWA-Ar 分數介於8-14、多次戒酒過程出現激動症狀、共併發生其他疾病，或是懷孕的病人其母體及胎兒都出現部分的併發症，可以考慮使用藥物輔助治療⁴。

一、支持性治療

中度到嚴重 AWS 病人，需要監測全血以確定是否有發生貧血、電解質 (包含：鎂、鉀、磷)、肝及腎功能、血液酒精濃度及其他毒性物質檢測。如果電解質不足時，要適時補充電解質或是葡萄糖。Vitamin B1 (thiamine) 也需要給予來預防 Wernicke's encephalopathy (WE) 腦病變的發生，WE 發生時，可能會出現健忘、運動失調、眼肌麻痺等混亂症狀，WE 雖然不常出現，但是卻是一個嚴重的併發症。因此，為了預防酒癮戒斷後的 WE 發生，每日補充 thiamine 是必需的⁴。另外，因為 thiamine 為代謝葡萄糖的輔助因子，一般建議在給予碳水化合物之前先給 thiamine^3,5。補充綜合維他命及葉酸也對病人有益處。

二、症狀控制

Benzodiazepines 被認為可以有效控制 AWS 及其併發症^5,6。Benzodiazepines 可以減少停止酒精後2天內所發生的 AWS，也可以減少84%病人在酒精戒斷後發生癲癇及 DT⁷。最常用來治療 AWS 的 benzodiazepines 為 chlordiazepoxide、diazepam、lorazepam 及 oxazepam。而 midazolam 也常被利用連續靜脈輸注治療嚴重的 AWS⁸。

表三為 benzodiazepines 類藥物動力學相關資料^5,8。對於老年人及具有嚴重肝臟疾病的病人，藥物選擇原則以肝臟代謝後產生不具活性代謝物的藥物為主，以減少活性代謝物累積所造成的過度鎮靜副作用及毒性。所有 benzodiazepines 類藥物都是由肝臟代謝，而 chlordiazepoxide 及 diazepam 經由氧化代謝後會產生活性代謝物而導致較長的半衰期。Lorazepam 及 oxazepam 只有經過葡萄糖醛酸反應 (glucuronidation) 而且沒有活性代謝物。由於在老年人身上，會降低 chlordiazepoxide 及 diazepam 50%的清除率，及增加4到9倍的半衰期⁶。而有肝疾病的病人，也會降低 chlordiazepoxide 及 diazepam 的清除率，並且增加接近兩倍代謝物的累積，因此，使用 chlordiazepoxide 及 diazepam 可能會增加過度鎮靜的風險。因而，對於老年人、嚴重肝臟疾病的人及肝硬化，lorazepam 及 oxazepam 會是較佳的選擇^5,6,8。

而 benzodiazepines 的投與途徑也很重要，chlordiazepoxide、lorazepam 及 diazepam 可以口服、肌肉注射及靜脈注射，oxazepam 只能口服，midazolam 則只能連續靜脈輸注。靜脈投與能有快速作用開始時間 (5-15分鐘)，建議使用於發生 DT 或是癲癇的病人⁵。因為有不穩定吸收的藥物動力學特性，chlordiazepoxide 及 diazepam 不建議用肌肉注射的方式⁹。如果要預防酒精戒斷後癲癇的發作，benzodiazepines 是第一線的用藥。在病人清醒的狀態下，每5-15分鐘持續靜脈給予 diazepam 5-10 mg，或是 lorazepam 1-4 mg 直到病人冷靜，phenytoin 則不建議使用。

表三 常用於 AWS 的 benzodiazepines 之藥物動力學特性

Benzodiazepines 藥物投與有不同的治療模式。「速效劑量 (loading dose) 治療模式」指的是利用較高劑量的長效型 benzodiazepines 來快速達到鎮靜作用，並且具有延續鎮靜作用^2,4。此治療模式的優點是有效控制早期的戒斷症狀，藥物使用的時間也大量短於其他治療模式⁴。「固定劑量 (fixed dose) 治療模式」是不管病人是否出現戒斷症狀時，仍然會在固定時間給予固定量的藥物來控制其戒斷症狀。如：第1天 chlordiazepoxide 50-100 mg QID，接下來第2、3天25-50 mg QID，接著依據病人症狀，適當的減低藥物劑量^4,8。「症狀驅使 (symptom-triggered) 治療模式」，病人有出現戒斷症狀時再給予治療。例如：當 CIWA-Ar 分數大於8分，會給予一個劑量：diazepam 5-10 mg，或是 chlordiazepoxide 25-100 mg，一個小時後持續利用 CIWA-Ar 評估。如果症狀持續每個小時，會持續給予相同劑量，直到 CIWA-Ar 分數小於8分為止。一旦狀況穩定，需要每4-8小時評估一次^4,6,8。「症狀驅使治療模式」較適合用於能夠密集監測病人狀況的醫療機構。然而病人如果有癲癇或是 DT 病史，仍然建議採用「固定劑量治療模式」持續給予病人，且藥物不論病人是否有發生戒斷症狀⁴。

三、難治療戒斷症狀

可以持續輸注的 benzodiazepines 或是額外再增加 phenobarbital、propofol 或 dexmedetomidine²。但是 phenobarbital 較容易導致呼吸抑制，因此使用時要隨時監控病人狀況並準備呼吸器。Propofol 具有高脂溶性，有較快的作用時間，達到鎮靜劑量為麻醉時所需劑量 (0.3-1.25 mg/kg) 的20-50%¹⁰。Propofol 使用時可能會出現心跳過慢及低血壓副作用。Dexmedetomidine 是α-2致效劑，加入本藥可以在治療的最初4小時，將可減少 benzodiazepines 劑量、降低血壓及心跳，及控制焦躁感覺¹¹。

其他可用於治療的藥物，如：抗痙攣藥物 (carbamazepine、valproate、gabapentin) 對於輕微到中等戒斷症狀具有治療效果。β-adrenergic antagonists 及 clonidine 也可以輔助緩解戒斷時中樞神經興奮作用。

伍、結論

酒精戒斷症狀常會出現中樞神經興奮的症狀，而 benzodiazepines 為緩解相關症狀的首選。對於老年人、嚴重肝臟疾病的人及肝硬化，lorazepam 及 oxazepam 將會是較佳的選擇。針對頑固性的酒精戒斷症狀則可再增加 phenobarbital、propofol 或 dexmedetomidine，由於可能會有呼吸抑制及心跳變慢的副作用，因此，也必須嚴密監視病人的狀態。另外，carbamazepine、valproate、gabapentin、β-adrenergic antagonists 及 clonidine 也可以用來輔助治療，但是不可以當作單一治療。而電解質異常、血糖不足、vitamin B1及葉酸缺乏也應該適時被矯正。