多發性骨髓瘤為骨髓內漿細胞惡性增生所導致之癌症，好發於老年人，臨床表現主要為貧血、腎功能受損、高血鈣、骨頭破壞。自體幹細胞移植是治療首選，然而大於65歲老年人並不適合做移植。多發性骨髓瘤病人在診斷當下即有相當比例呈現腎功能不良。腎功能不良之多發性骨髓瘤患者經治療後若其腎功能可恢復，其平均存活期將遠大於腎功能無法恢復者。目前治療多發性骨髓瘤已有不少藥物組合可供選擇，本文我們將個別討論這些藥物，特別是如何使用它們於腎功能不良者。

關鍵字：多發性骨髓瘤、腎功能受損、multiple myeloma、renal function impairment

壹、前言

多發性骨髓瘤 (multiple myeloma，以下簡稱 MM) 乃是因為骨髓被惡性漿細胞 (plasma cell) 所浸潤造成。MM 好發年齡為60-70歲。臨床症狀及併發症包括貧血引起疲倦無力，高血鈣引起厭食、噁心、嗜睡、多尿、意識改變，蝕骨引起骨頭痛、骨折，以及腎損害導致腎衰竭¹。MM 病人在診斷當下即有相當比例呈現腎功能不良，約43%患者的血清肌酸酐值 (serum creatinine，Scr) ≥ 1.5 mg/dL，約20%甚至 ≥ 2 mg/dL²。研究發現 Scr < 1.5 mg/dL 之 MM 病人其一年存活率可達80%，然而對於 Scr > 2.3 mg/dL 者則降至50%³。在 bortezomib (治療 MM 的藥物之一) 尚未問市前，腎功能不良之 MM 患者經治療後約有26%其腎功能可恢復正常，這群病人的平均存活期為28個月，然而對於腎功能無法恢復正常者則只有4個月³。現今使用 bortezomib 併用其他藥物 (常合併thalidomide 以及 dexamethasone) 治療 MM 則有近50%患者其腎功能可恢復正常⁴。

貳、治療

MM 治療第一步必須先決定病人未來是否可以進行自體幹細胞移植。一般來說，大於65歲老年人並不適合做移植。無法移植者，藥物組合有lenalidomide-dexamethasone (Rd)、bortezomib-lenalidomide-dexamethasone (VRd)、bortezomib-melphalan-prednisolone (VMP)、bortezomib-cyclophosphamide-dexamethasone (VCD)、melphalan-prednisolone-thalidomide (MPT)、melphalan-prednisolone-lenalidomide (MPR)⁵。對於可以移植者，先接受4個療程的引導治療後再進行移植，常用的引導治療藥物組合有 VRd、VCD、Rd、bortezomib-dexamethasone (VD)、bortezomib-thalidomide-dexamethasone (VTD)，不可使用 melphalan 因為它會影響幹細胞的收集⁵。此外，雙磷酸鹽類 (bisphosphonates) 也常用於治療 MM 相關的高血鈣症。近年來，治療 MM 新藥 carfilzomib、pomalidomide 陸續上市，以下我們將個別討論上述藥物，特別是如何用在併發腎功能不良者：

參、藥物個論

一、蛋白酶體 (proteasome) 抑制劑

（一）Bortezomib (Velcade)

以 bortezomib 為基礎的組合是治療 MM 的主力，研究指出，相較於未加入 bortezomib 的組合，前者可以明顯延長3年存活率 (hazard ratio 0.79, p < 0.00001)⁶。劑量為1.3 mg/m²/dose，靜脈或皮下注射，但大多以皮下注射，因為可降低發生周邊神經病變的副作用。常見副作用有周邊神經病變、血小板低下、皮疹、腹瀉。

Bortezomib 的藥動學不會受腎臟損害程度影響，因此用在腎功能不良的病人並不需要調整其劑量。第三期臨床試驗 APEX trial 之次分析也發現使用 bortezomib 於腎功能正常者或是腎功能不良者，兩者無論在存活期、疾病惡化開始時間、嚴重副作用比例、因副作用導致停藥百分比上沒有統計學上的差異⁷。因為血液透析可能會減少 bortezomib 的血中濃度，所以應在血液透析完成後再給予本品。

（二）Carfilzomib (Kyprolis)

對於已接受多線治療無效之復發或頑固性 MM 患者，carfilzomib-dexamethasone 相較於 bortezomib-dexamethasone，前者可以使無疾病惡化存活期 (progression-free survival；PFS) 加倍 (18.7月 vs. 9.4月)⁸。首次劑量為靜脈注射20 mg/m²，若病人可耐受，之後劑量可增至27 mg/m²。常見副作用有血小板低下、腹瀉，周邊神經病變反而少見。使用此藥要小心有可能引起嚴重心血管副作用，包括心衰竭、心肌梗塞。美國食品藥物管理局 (US FDA) 於2015年7月核准 carfilzomib 用於多發性骨髓瘤的後線治療。此藥目前在國內並未上市。

研究顯示 carfilzomib 的清除率、曲線下面積 (area under curve，AUC)、副作用、藥效不因腎功能不良而有所影響⁹。其劑量亦不需要依腎功能而調整，即使血液透析病人也是如此⁹。

二、免疫調節藥物

（一）Thalidomide (Thado)¹⁰

Thalidomide 可併用其他治療 MM 藥物，也可單獨使用作為 MM 的長期維持治療。劑量為口服100-400 mg/day。常見副作用有周邊神經病變、思睡、便祕。由於使用 thalidomide 有可能引起靜脈血栓栓塞，包括深部靜脈栓塞和肺栓塞，因此開立此藥時會同時加入 aspirin 來預防此不良反應。值得注意的是 thalidomide 的懷孕等級是X，因此使用本品期間要避孕。腎功能不良及血液透析患者使用 thalidomide 不需調整劑量。

（二）Lenalidomide (Revlimid)

Lenalidomide-dexamethasone 是治療 MM 相當常用的處方，相較於 thalidomide-dexamethasone，前者可以明顯提高反應率和存活期，以及大幅降低周邊神經病變副作用發生率 (0.9% vs. 10.4%)¹¹。Lenalidomide 的起始劑量必須視腎功能做調整。肌酸酐清除率 (creatinine clearance，CrCl) 30-60 mL/min，lenalidomide 的起始劑量是口服10 mg QD；< 30 mL/min 但尚未血液透析者是15 mg QOD；< 30 mL/min 且已血液透析者是5 mg QD (遇到洗腎日則應在血液透析完成之後再給予本品)¹²。常見副作用為血液學毒性，尤其是嗜中性球低下和血小板低下。同 thalidomide，使用本品也要小心靜脈血栓栓塞和懷孕等級亦是X。

（三）Pomalidomide (Pomalyst)

第三期研究顯示，對於已接受過 bortezomib 和 lenalidomide 皆無效的 MM 病人，使用 pomalidomide-dexamethasone 相較於單獨使用高劑量 dexamethasone，前者可以明顯延長 PFS (4.0月 vs. 1.9月；hazard ratio 0.48，p < 0.0001)¹³。劑量為口服每日4 mg。使用 pomalidomide 也要小心靜脈血栓栓塞和懷孕等級亦是X。美國食品藥物管理局於2013年2月快速核准 pomalidomide 用於多發性骨髓瘤的後線治療。此藥目前在國內並未上市。

一項正在進行中之前瞻性研究，初步結果 (N = 16) 顯示即使病人患有非常嚴重的腎功能不良甚至於已洗腎，使用 pomalidomide 的藥動學及耐受性和正常腎功能者類似¹⁴。

三、化療藥物

（一）Melphalan (Alkeran)

對於年紀大已不適合做幹細胞移植者可選擇以 melphalan 為基礎的藥物組合，雖然 melphalan 相當便宜，但由於其效果不佳且骨髓抑制副作用大，因此已漸漸被其他藥物所取代。劑量為每4週口服0.25 mg/kg/day 連續4天。腎功能不良者依骨髓抑制程度予以減量。

（二）Cyclophosphamide (Endoxan)

VCD (cyclophosphamide 併用 bortezomib-dexamethasone) 亦為常被用於治療 MM 的組合之一，在第二期臨床試驗中顯示其整體反應率為75-88% (完全反應率為10-22%)¹⁵。此試驗有納入血清肌酸酐值已達2.5-3.5 mg/dL 的腎功能不良病人，仍然使用300 mg/m² cyclophosphamide 並沒有減量¹⁵。因此，除非病人無法耐受，否則此藥適用於腎功能不全的病人。Cyclophosphamide 常見副作用有骨髓抑制、掉髮、厭食、腹瀉、噁心、嘔吐、口腔潰瘍，使用此藥要小心出血性膀胱炎的發生。

四、雙磷酸鹽類

血鈣濃度超過11.0 mg/dL 者健保給付雙磷酸鹽類藥物。長期使用雙磷酸鹽類藥物要特別小心下顎骨壞死的發生，用藥期間進行任何牙科處置一定要告知牙科醫師自己正在使用此類藥物。

（一）Zoledronic acid (Zometa)¹⁶

CrCl > 60 mL/min: 4 mg；50-60 mL/min: 3.5 mg；40-49 mL/min: 3.3 mg；30-39 mL/min: 3 mg；< 30 mL/min 不建議使用。靜脈輸注15-30分鐘。

（二）Palmidronic acid (Aredia)¹⁶

常用劑量是90 mg 靜脈輸注2-4小時。但是當 CrCl < 30 mL/min 時則應60-90 mg 靜脈輸注4-6小時。

肆、結論

治療 MM 目前有許多的藥物組合，在眾多組合中到底孰優孰劣，因個體病況不同而有不同的考量，這也是骨髓瘤未來走向個人化治療的方向。希望這些藥物治療的新發展，能讓骨髓瘤病友雖身在罹病的道路上，但仍能充滿了希望。總體來看，現階段用來治療多發性骨髓瘤的藥物，在臨床上大多毋須視腎功能變化而調整劑量。但是我們仍應考量病人的體能及疾病狀況給予個別化的治療。對於長期使用雙磷酸鹽類患者要記得定期追蹤腎功能。此外當腎功能改善後可能需要適時提高某些藥物的治療劑量以及治療期間應盡量避免使用會造成腎功能惡化的藥物，例如非類固醇消炎止痛藥 (NSAID)。