偏頭痛為一常見的神經性疾病，主要症狀為噁心、嘔吐、伴隨單側與搏動性的疼痛，經常性的發作可能引起病人嚴重失能，影響日常活動以及降低生活品質。偏頭痛的藥物可分為急性與預防性治療，急性治療以迅速、有效止痛為主，如：triptans、ergotamine、nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs)、acetaminophen；預防性治療則以降低偏頭痛發作頻次、強度、與時間為目標，如：propranolol、amitriptyline、topiramate、sodium valproate。在藥物的選擇上，除了考量禁忌症與副作用外，也應考慮與偏頭痛相關之共病症狀，包括憂鬱症、焦慮症、失眠等精神疾病，以提供最適合患者的用藥。

關鍵字： 偏頭痛、藥物治療、migraine、pharmacotherapy

壹、前言

偏頭痛 (migraine) 為一常見的神經性疾病，主要特徵有：如搏動般的頭痛、容易被視覺、聽覺、或嗅覺等刺激誘發、頭痛發作時伴隨噁心嘔吐等症狀；依發作天數來區分，每月頭痛超過15天、且每月至少8天其頭痛以及相關症狀符合偏頭痛的診斷基準，即可稱為慢性偏頭痛。由於偏頭痛的患者大多正值青壯年，且疾病具有不可預期的復發性，發作時可能引起病人嚴重失能狀態，造成工作、日常生活受到影響；除了頭痛症狀外，偏頭痛與憂鬱症、泛焦慮症、失眠等精神疾病證明有共病性，因此也增加了治療上的難度。偏頭痛的治療包括減少誘發或危險因子、避免過度使用止痛藥、急性發作緩解用藥、必要時給予預防性用藥；本文將針對偏頭痛的病理機轉、診斷基準、以及藥物治療作討論。

貳、流行病學

偏頭痛的世界盛行率從7-16%不等，在一針對台灣大於15歲以上的成年人調查，盛行率約為9.1%，男女比例約1:3，患者年齡層分佈相當廣泛，但以介於25-45歲的人口比例最高¹。偏頭痛與睡眠障礙、疲倦、其他疼痛、或精神疾病的共病性在臨床很容易觀察到，在各類頭痛之中，又以慢性偏頭痛最常 (78%) 合併精神症狀，其中併有憂鬱症、恐慌症、焦慮症的病人比例分別為57%、30%、8%²；在用藥時，需考量共病症狀、藥物禁忌症和副作用的處理，適時調整用藥策略。

參、病理機轉

偏頭痛的致病機轉早期認為單純為血管擴張所引起，不過已不再被多數人認同，經過多年的研究雖尚未完全明瞭，但目前的推論有：一、非典型的疼痛傳導途徑，在慢性偏頭痛的患者中可觀察到，在疼痛調控路徑的下行支，疼痛抑制被減少，而三叉神經血管系統 (trigeminovascular system) 即是頭痛的最終傳導途徑。不同的偏頭痛誘發因子，如：壓力、食物、月經週期等刺激，使三叉神經釋出神經發炎物質，如：substance P、calcitonin-gene related peptide (CGRP) 等，重複刺激的結果造成中樞神經敏感化 (central sensitization)，降低疼痛的閾值，使患者表現出表皮觸感痛 (cutaneous allodynia) 的症狀；另外，這些神經發炎物質也會引起局部血管擴張，因而產生頭痛、噁心等症狀。二、約20-30%的患者屬於有前兆型的偏頭痛 (migraine with aura)，推論此與皮質傳播抑制 (cortical spreading depression) 的機制相關，大多關於前兆的敘述多是視覺方面，如：頭痛發作前眼前會有閃電、火花等，此時病人的大腦皮質呈過度興奮 (cortical hyperexcitability)，腦部經歷過度活躍後，跟隨而來即進入一段時間的抑制期，在此期間內，神經細胞則處於無法活化的階段；由於神經細胞的活化由鈉、鈣等離子通道所調控，因此也可說明了為何某些影響離子流通的抗癲癇藥物可用於慢性偏頭痛的預防³。

肆、診斷

偏頭痛的診斷可先由病人的主述症狀、過去病史、用藥史來評估，並排除為其他疾病引起的頭痛；診斷基準為根據國際頭痛學會所出版的分類準則 (international classification of headache, ICHD)，此準則於1988年訂定第一版，2004年的第二版將偏頭痛再區分為預兆 (migraine with aura) 和無預兆型 (migraine without aura)。表一列出無預兆型偏頭痛的診斷基準，而預兆型偏頭痛則是頭痛發作前多了逐漸發生、至少超過5分鐘且短於60分鐘的神經症狀，常見的預兆症狀有：視覺 (如：閃爍的光或線、視力喪失) 或感覺異常 (如：針刺或麻木感)⁴。

 

表一 無預兆型偏頭痛的診斷準則

 

伍、急性藥物治療

急性治療的目的在於快速、有效緩解疼痛，恢復患者功能為主，台灣頭痛學會建議根據分層治療模式 (stratified method)，即參考偏頭痛嚴重度量表 (migraine disability assessment scale, MIDAS)，依不同等級的疼痛給予治療藥物。

一、 輕至中度疼痛

Acetaminophen 為常見的非處方用藥之一，許多複方止痛藥，如：普拿疼加強錠成分即為 acetaminophen 500 mg + caffeine 65 mg，根據2015年的 AAN (American Academy of Neurology) 指引，顯示給予1000 mg 的 acetaminopohen，兩小時內的頭痛緩解率優於安慰劑組別 (57.8% vs 38.7%, p = 0.002)，因此將 acetaminophen 列於 level A 的治療，唯大量服用須留意肝毒性的副作用。高劑量的 aspirin (900-1000 mg)、ibuprofen (200-400 mg)、diclofenac (50-100 mg) 等 NSAIDs 亦被證實可緩解急性偏頭痛，常見副作用為腸胃道不適⁵。

二、 中到重度疼痛

（一）Triptans

Triptans 為血清素 (serotonin, 5-HT) 的致效劑 (agonists)，對5-HT1B和5-HT1D有高度親和力，透過結合在血管平滑肌上的5-HT1B接受體達到血管收縮作用，進而緩解頭痛；另一方面則結合在背角 (dorsal horn) 的5-HT1D接受體，減少神經發炎物質的釋出。美國食品藥物管理局 (Food and Drug Administration, FDA) 已核准7種治療急性偏頭痛發作的 triptans，其中在台灣可取得的有 sumatriptan 和 rizatriptan，兩種藥物的使用劑量和副作用比較 (表二)；sumatriptan 一般成人建議口服劑量為50 mg，藥效發生時間約為30分鐘，若服藥後兩小時頭痛症狀沒有改善，可再追加50 mg (共100 mg)，大多數患者在此劑量下頭痛緩解率約為60%⁶，若100 mg 無效，則當天不建議再服用 sumatriptan，而每月使用量建議不超過400 mg；吸入性鼻噴劑的 sumatriptan 效果較快，約15分鐘可見療效，症狀開始時，於單一鼻孔使用1次劑量 (20 mg/0.1 mL)，症狀如未緩解，至少隔2小時再使用第2次劑量，24小時內，不可使用超過2個劑量。有一部分的病人 (尤其是女性和較年輕的患者) 在使用 triptans 後會產生輕微的四肢感覺異常、麻木或頭、胸部緊縮壓力感，此稱為 triptan sensations，此副作用可藉由更改使用途徑或換成另一種 triptan 來改善，其他常見副作用尚有失眠、虛弱無力。Triptan 在偏頭痛急性發作為越早使用越好，若太晚服用，當病人的頭痛已轉成中至重度時，效果不如預期，因此建議對病人需特別衛教用藥最佳時機點。

 

表二 台灣可取得之 triptan 類藥物比較

 

（二） Ergotamine、dihydroergotamine (DHE)

此類藥物對5-HT、dopamine、和 noradraline 接受體都具有親和力，與 triptan 相比較無專一性，藥理作用為使血管收縮來緩解偏頭痛；ergotamine 的口服吸收率約為60-70%，加入 caffeine 可改善吸收速率和程度，因此市面上的 ergotamine 多為複方製劑，如：Cafergot (1 mg ergotamine + 100 mg caffeine)。在急性偏頭痛發作的時候，可先服用兩顆 metoclopramide 來減少噁心、嘔吐的症狀，再服用2顆 Cafergot，一般而言，頭痛的程度會漸漸減輕，但若過了1小時後，仍沒有減輕，可再服用2顆；使用 Cafergot 時需注意一天不可使用超過6顆、一星期不超過10顆，以避免藥物使用過度引起的頭痛⁷。另外，triptans 和 ergotamine 類藥物因有很強之平滑肌收縮作用，故不可以用於患有心肌梗塞、缺血性心臟病、冠狀血管痙攣者及高血壓未受控制的患者和孕婦身上。

陸、預防性藥物治療

慢性偏頭痛的治療不僅是單純止痛，若病人頭痛發作頻次太高、持續時間太長、頭痛程度嚴重到急性用藥無法緩解或影響生活品質甚鉅，即可建議病人接受預防性藥物；其治療目標在於減少急性發作的次數、增加急性緩解藥物使用之有效性、減少因偏頭痛引起的不適感。根據 AAN 及台灣頭痛學會的的治療建議，慢性偏頭痛的第一線用藥有：乙型阻斷劑 (propranolol)、抗癲癇藥物 (sodium valproate、topiramate)、三環抗憂鬱藥 (amitriptyline)、其他選擇用藥尚有鈣離子阻斷劑 (flunarizine)、NSAIDs 等⁸。

一、乙型阻斷劑

乙型阻斷劑約可降低60-80%偏頭痛的發生頻次，其中以 propranolol (20-160 mg/day)、metoprolol (50-200 mg/day) 證據強度較高；此類藥品用於偏頭痛預防的機制未明，因具有降低血壓的效果，故針對合併有高血壓的病人可以考慮首先選用。使用應先由低劑量開始，之後視病人頭痛情形增加劑量，但須注意當調整到較高劑量時，病人可能出現胸悶、心跳變慢的副作用。對於病人共病症狀，如：氣喘、慢性阻塞型肺病、失眠、心衰竭、心搏過低等，不建議使用此類藥物。

二、抗癲癇藥物

此類藥物以 sodium valproate、topiramate 最廣泛應用於偏頭痛的預防上，推測 sodium valproate 的作用機轉為增加腦內 GABA 的含量以及減少神經元過度興奮、降低血管周圍炎症反應有關。一般而言，用於偏頭痛預防時，劑量比用於治療癲癇時來的低，每天500-1500 mg 即有良好的預防效果，但建議由小劑量開始，以減少腸胃不適的副作用。另此藥具有情緒穩定 (mood stabilizer) 之功能，對於偏頭痛患者的焦慮或憂鬱面向都有改善的效用。Topiramate 為新一代的抗癲癇藥物，用於預防偏頭痛的理論尚未明確，不過應與促進 GABA 的釋出以及減少興奮性神經傳導物質 glutamate 相關，目前國內健保給付此藥物對於偏頭痛的預防，仍設有規範，限制特殊病例 (如：偏癱性偏頭痛、基底性偏頭痛) 或頻繁發作已嚴重影響患者生活品質，且對現有預防藥物療效不佳、或無法忍受副作用、或有使用禁忌者使用，常用劑量為每天50-100 mg，建議由小劑量、睡前開始服用，以降低嗜睡的副作用。另外，topiramate 最常被報導的副作用為感覺異常 (paresthesia)，以低劑量50 mg/day 給予，發生率約為35%，但若增加至100 mg/day 的話，發生率也提高至51%。Sodium valproate 或 topiramate，皆有致畸胎、或引起先天性唇顎裂畸型的報告，因此不建議用於懷孕婦女。

三、抗憂鬱劑

Amitriptyline 是抗憂鬱劑中最廣泛研究用於偏頭痛預防的藥物，與 propralolol 比較，預防效果相當；起始治療建議由10-25 mg、睡前服用開始，以避免嗜睡的副作用，一般治療有效劑量為50-75 mg，若此劑量無效則建議改換其他類預防性藥物。因其抗膽鹼的藥理特性，可能有口乾、便秘、尿滯留的副作用、和潛在的心毒性 (心肌梗塞、心律不整)，因此限制了它的使用。其他抗憂鬱劑，如：SSRI、SNRI，雖有使用在偏頭痛預防的報告，但證據強度等級不如 amitriptyline⁹。

四、 其他

NSAIDs 除了用於急性偏頭痛外，對於預防亦有效果，其中又以 naproxen (500-1100 mg/天) 最具療效推薦，但腸胃不適、出血副作用大，且長期使用需定期監測肝、腎功能。鈣離子阻斷劑 (calcium channel blockers, CCB) 用於預防偏頭痛的機轉可能與降低血管痙攣有關，其中以 flunarizine 效果較顯著，約70%的病人服用後，頭痛發作頻次可改善，因有鎮靜的副作用，建議由5-10 mg、睡前給藥，另可能有下肢水腫、錐體外症候群 (extrapyramidal syndrome, EPS) 的副作用，且發生率隨年齡增加，因此 flunarizine 較常應用於兒童或青少年的偏頭痛預防¹⁰。

柒、未來治療藥物進展

未來新藥將朝向更具療效、耐受性佳、較少禁忌症的需求研發，目前已有許多不同機轉的藥物發展中，包括：CGRP antagonists (olcegepant、telcagepant)、anti-CGRP receptor antibodies、nitric oxide synthetase inhibitors 和 glutamate receptor antagonists。此外，另一研發重點為發展不同給藥途徑，例如：經皮吸收的 sumatriptan、吸入性的 dihydroergotamine³。

捌、結論

偏頭痛的治療需要多管齊下才能達到有效控制，其中藥物的選擇考量包含病人的共病症狀、禁忌症、和副作用等等，若急性藥物療效不佳或發作頻次過高，則需要考慮加上預防性藥物來治療；非藥物療法方面，建議病人適度放鬆心情、減少咖啡因的攝取和壓力。另外，應鼓勵病人積極參與自我頭痛管理、使用頭痛日記紀錄頭痛發作狀況，以提供醫師對於藥物選擇的正確評估，達到最佳治療偏頭痛的策略。