在評估藥物不良反應案件時，有時會碰到多種藥物都有嫌疑，從時序上無法確知是哪一個特定藥物所造成的情況。如果又是危急生命的不良反應，如過敏性休克或嚴重皮膚不良反應，當日後需要進行醫療時，就會發生不敢用藥或無藥可用的窘境。隨著對免疫機轉的了解及藥物基因體學的發展，目前已有許多種體外的藥物過敏檢測方式及基因檢測，配合傳統的皮膚測試，來協助我們鑑定過敏藥物。本文將簡介目前在臨床上可以使用的藥物過敏檢測工具，包括基因篩檢，用於第一型及第四型過敏反應之體外測試與皮膚測試，讓藥師們在碰到類似案例時，知道還有這些方式可以協助病人與醫療人員，去減少用藥的恐懼與困擾。

關鍵字：藥物過敏、基因檢測、皮膚測試、drug allergy、anaphylaxis、skin test

壹、藥物過敏反應案例

一、疑似 rocuronium 或 cefmetazole 造成過敏性休克：30歲女性，因子宮肌腺症入院進行手術。於手術室給予麻醉誘導 midazolam 3 mg、fentanyl 0.1 mg、lidocaine 50 mg、propofol 100 + 30 mg、rocuronium 50 mg 及預防性抗生素 cefmetazole inj (Metacin) 1 g。病人於施打 cefmetazole 後出現過敏性休克症狀，心跳快、血壓低至63/28 mmHg，施予急救藥物 (ephedrine , hydrocortisone , diphenhydramine) 與 dopamine 持續輸注並停止手術轉入加護病房 (BP:81/56 mmHg，雙下肢紅疹，有持續反嘔情形)。此案例造成不良反應之可疑藥物包括 fentanyl, lidocaine , propofol, rocuronium, cefmetazole。

二、藥物造成之 Stevens Johnson syndrome (SJS)：86歲常規洗腎之女性病人併有三高疾病，5/19因骨頭痠痛就診，開立 serratiopeptidase (Danzen)、acetaminophen 三天份。5/23骨科診所開立 aceclofenac (Tonec)、acetaminophen、tolperisone、Gowell 七天份。5/25病人有感冒症狀，診所開立 Sonco (codeine、terpin)、ambroxol、cephalexin、diclofenac、dexamethasone、Bentyline-s (dicyclomine, aluminum hydroxide dried gel, magnesium oxide)。5/26出現全身紅疹且破皮。6/2至本院皮膚科求治，唇部及口腔皮膚潰瘍，大面積的水皰出現在臀部、足部及頸部，診斷為 SJS 而住院治療。在此案例中，經排除過去曾使用過之藥物，可能造成 SJS 的藥物包括 diclofenac、aceclofenac、cephalexin、serratiopeptidase、acetaminophen 及 tolperisone。

三、抗癲癇藥物造成之 drug rash with eosinophilia and systemic symptoms (DRESS)：3歲男童，3/18在外院因缺氧缺血性腦病變造成癲癇而開始使用 phenytoin；10日後轉至本院，因持續有四肢僵直、角弓反張等癲癇症狀，繼續使用 phenytoin，並陸續加入 levetiracetam (4/1~)、lorazepam prn (4/5~)、phenobarbital (4/16~)、valproic acid (4/19~)。5/2病童左右大腿開始出現紅疹，尿量減少，發燒。之後紅疹範圍逐漸擴大至全身。5/11測得 Eosin 9.0%，懷疑是 DRESS 而停用 valproic acid。5/12停用 phenobarbital，5/14 停用 levetiracetam。在此案例中，可能造成 DRESS 的藥物包括 phenytoin、levetiracetam、phenobarbital、valproic acid。

 

貳、現況問題

在評估藥物不良反應 (adverse drug reactions, ADR) 案件時，類似上述之案例不在少數。嚴重皮膚不良反應 (severe cutaneous adverse reactions to drugs，SCAR；包括 SJS, toxic epidermal necrolysis (TEN), DRESS 等) 以及全身型過敏反應 (anaphylaxis) 是最常見可能危急生命的嚴重藥物不良反應，也是藥害救濟給付的大宗。若恰巧多種藥物在 ADR 發生前的同一段時間甚至同一時間開始使用，常無法確知不良反應到底是哪一個藥物所造成。這樣的狀況造成病人與醫師日後在醫療上極大的困擾，試想若上述案例一的病人發生必須緊急開刀的狀況該如何麻醉？案例二的病人是否要禁用 acetaminophen、所有的 NSAIDs 與 β-lactam 類抗生素？案例三的病童又該如何選擇抗癲癇藥物？

 

參、藥物過敏反應之篩檢工具介紹

根據世界衛生組織對於 drug allergy 的定義為免疫媒介之藥物過度敏感反應 (an immunologically mediated drug hypersensitivity reaction)，即是藥物誘發的過度免疫反應，機轉有多種，最常見為 IgE 或是T細胞所主導。本文將簡單介紹目前在臨床上可以使用的過敏藥物篩檢方式，這些篩檢方式可以協助我們找出最有可能的致敏藥物，讓病人日後進行醫療時有所依據。

一、基因檢測

近年來對於基因與藥物不良反應的研究，發現人類白血球抗原 HLA (human leukocyte antigen) 之型別與某些藥物引起的特定不良反應具有關聯性。HLA 第一型 (class I，HLA-A、HLA-B、HLA-C) 存在於所有有核的細胞上，可與抗原結合並將抗原呈現給毒殺型T細胞 (cytotoxic T cell)，讓細胞媒介型免疫反應 (cell-mediated immune response) 能正常運作。研究也發現這些基因型與藥物過敏的相關性存在種族差異，像是 carbamazepine 造成的 SJS/TEN 與 HLA-B*1502的相關性在台灣人身上特別顯著，但在日本及歐美族群卻沒有發現，主要是因為 HLA-B*1502的盛行率在不同人種間有差異，只有小於1%的日本人及 < 0.01%北歐人帶有 HLA-B*1502基因。而 abacavir 造成的 drug sensitivity 與 HLA -B*5701之關聯性則在高加索人 (白人) 上常見。至於 allopurinol 造成的 SJS/TEN 與 HLA-B*5801之相關性在亞洲及歐洲皆有發現¹。表一為一些已知可能與藥物不良反應具高度關聯性之基因。

在臨床上，我們已經可以運用基因篩檢的方式來預防嚴重過敏反應的發生。藉由檢測 HLA 之型別 (HLA typing)，或直接測定是否帶有特定基因 (如 HLA-B*5801或 HLA-B*1502)，可以去預防或協助尋找最可能的致敏藥物。

另外，有些基因的變異是發生在代謝藥物的酵素上，例如 CYP2C9是負責代謝 phenytoin 的酵素，若病人之基因具有 CYP2C9*3此一變異，會導致 phenytoin 之清除率下降，這些人使用 phenytoin 後發生 SJS 的風險較未帶有此變異之族群增加30倍，此基因未來也可能運用到臨床上做預防性篩檢²。

 

表一 HLA 型別與相關聯之藥物不良反應¹

 

二、過敏反應之體外 (in vitro) 及皮膚測試 (in vivo)

Gell and Coombs system 將過敏反應依照免疫機轉區分為第一至第四型，其中最常見的過敏反應為第一型及第四型。第一型屬於立即或快速型的過敏反應，在病人第一次接觸藥物時，免疫系統會被敏感化 (sensitization) 而產生 IgE，再次接觸到藥物後，經由 IgE 活化肥胖細胞或嗜鹼性球，肥胖細胞及嗜鹼性球再釋放出 histamine、 prostaglandins 及 leukotrienes 等發炎物質，造成血管性水腫、支氣管痙攣、蕁麻疹、或最嚴重的全身型過敏性休克 (anaphylaxis)。這些反應在數分鐘至數小時內發生，可能讓人措手不及。如上述案例一的狀況。造成第一型過敏反應的常見藥物包括 penicillin、cephalosporin 類抗生素，NSAIDs 及神經肌肉阻斷劑等³。

而「類全身型過敏性反應」(anaphylactoid reactions) 的臨床表現與第一型過敏反應無法區分，不同的是藥物本身直接活化肥胖細胞或嗜鹼性球，不需經由 IgE，是一種非免疫型的 anaphylaxis，因此被稱做 anaphylactoid 或 pseudoallergic reactions，可以在第一次接觸藥物時發生，常見的藥物包括放射性顯影劑及 NSAIDs。另外像是 vancomycin 造成的 red man syndrome 也屬於此類。

（一）第一型過敏反應之體外測試

目前可用於輔助判斷第一型過敏反應的體外檢驗技術包括 CAP IgE 藥物過敏原檢查 (ImmunoCAP drug specific IgE test) 及藥物組織胺釋放試驗 (histamine and leukotriene release assay)。

1.CAP IgE 藥物過敏原檢查：在病人接觸過敏原 (藥物) 後，血清中對此藥物特異性的 IgE 抗體會大量上升，藉由測定 IgE 濃度來進行定量檢測。結果通常以0.35 kUA/l 做為臨界點，依數值區分為 < 0.1 (negative)、0.1~0.34 (weak positive)、0.35~0.69 (positive 1+)、0.7~3.49 (positive 2+)、3.5~17.5 (positive 3+)。此檢查的靈敏度介於84-95%，特異性介於85-94%。但有時因大部份 IgE 都附著在皮膚、黏膜的肥胖細胞表面，血液中游離的 IgE 量太少，抽血會驗不出特異性 IgE 抗體陽性。或即使驗出有抗體，也不表示這些抗體會造成過敏反應 (假陽性)。因此可以皮膚測試做輔助^4-6。2.藥物組織胺釋放試驗是將病人血液中的周邊單核球 (peripheral blood mononuclear cells, PBMC) 分離，在體外以藥物刺激共同培養後，收集細胞培養的上清液，以酵素免疫法測量代表嗜鹼性細胞活化的細胞激素量 (如 histamine, leukotriene)，當與對照組相比有明顯上升時，代表該病人血液中帶有藥物過敏引發的 IgE 與嗜鹼性球。藥物組織胺釋放試驗的敏感度與不同藥物的特性有關，一般介於30-80%。當試驗結果為陰性，並不能完全排除藥物過敏的可能⁴。3.類胰蛋白酶檢測 (Tryptase test)：anaphylaxis 之標記 (marker)，當肥胖細胞和嗜鹼性球被藥物活化，會去顆粒 (degranulation) 而釋出的 tryptase 及 histamine 至血液中。而肥胖細胞的 tryptase 含量是嗜鹼性球的500倍，因此 tryptase 可以當作肥胖細胞被活化的指標。在 anaphylaxis 症狀開始的三小時內或合併血液動力學不穩的 anaphylaxis，可測得血液中的 tryptase 明顯上升 (會以 anaphylaxis 病程結束後的 tryptase 值當作比較基準) ⁴。

（二）第一型過敏反應之皮膚測試

用於第一型過敏反應之皮膚測試包括皮膚點刺測試 (Prick-puncture test) 與皮內測試 (Intra-dermal skin test)。皮膚點刺測試是把小量過敏藥物輕輕刺入有豐富肥大細胞的皮膚表層 (不會出血)，測試範圍若在15-20分鐘後出現腫脹和發紅則為陽性反應。由於僅能以藥物的原型進行檢測，若病人是對藥物之代謝產物或代謝產物與體內蛋白之結合體過敏，此檢測可能會呈現陰性反應。另外，患者在測試前不能使用 anti-histamines；有活躍皮膚炎或蕁麻疹的患者則不應進行測試，因為這些情況都會導致結果不準確。

皮內測試則是將 0.02 to 0.05 mL 以1:500到1:1000 weight/volume 比例稀釋的藥物打入皮膚真皮層內，再觀察數十分鐘至6小時內皮膚紅腫範圍來判定，操作方式類似結核菌素測試。由於皮內測試的敏感度是點刺測試的100到1000倍，因此是用於點刺測試陰性反應後執行，而病人進行此試驗發生全身性過敏的機率也較高⁷。

（三）第四型過敏反應之體外測試

第四型過敏反應屬於延遲型過敏反應 (接觸過敏原後，超過6小時甚至數天才發作)，藥物經由活化T細胞造成組織的傷害。根據主導的T細胞類型 (type 1 or 2 T helper cell, cytotoxic lymphocyte 等) 又細分為 Type IVa~IVd。像是紅疹型藥物疹 (exanthematous (morbilliform) drug eruption)，SJS/TEN, DRESS 等皆屬於此型。此時可以體外淋巴球藥物活化試驗或增生試驗 (Lymphocyte transformation test, LTT or lymphocyte activation tests) 來輔助篩檢^3,4,8。LTT 檢驗是將病人血液中的周邊單核球 (PBMC) 分離出來，PBMC 當中包含淋巴球 (T cells, B cells, and NK cells)，在體外與可疑藥物共同培養，若當中的T細胞有被刺激活化而增生 (proliferation) 或釋放特定細胞激素 (cytokines)，代表該病人的T細胞曾被敏感化 (sensitization)，即免疫系統已有藥物過敏的記憶，此時 LTT 即呈現陽性反應。LTT 的專一度可達85%-95%以上，但敏感度與藥物種類有關，一般介於40-80%^9,10。

（四）第四型過敏反應之皮膚測試

藥物貼膚試驗 (Patch test) 則是傳統輔助檢測第四型過敏反應的方法。在過敏反應的急性期過後施行。將藥物與凡士林或生理食鹽水混合，以貼片貼在皮膚上 (通常是背部或手臂) 48小時，移除貼布後觀察皮膚是否有紅腫之過敏反應，可能須在一周內持續觀察數次皮膚反應。有針劑劑型之藥物也可進行延遲判讀皮內測試 (Intradermal testing with delayed readout)，使用特定濃度藥物注射至皮內，24-48小時後觀察結果。但此兩種體內測試方法對於水泡性皮膚反應 (blistering skin reactions) 如 SJS/TEN 之敏感度低⁷。

體外測試與皮膚測試相較，其好處在於病人不用再次接觸藥品，專一性也不錯。皮膚測試較為敏感但可能誘發全身性過敏或是 anaphylaxis，因此對於危急生命的不良反應，執行體外測試是一種零風險的篩檢方式。每一種檢測執行的時間點不同，類胰蛋白酶檢測要在 anaphylaxis 發生後3小時內抽血，而第一型皮膚測試則需在 anaphylaxis 後2-4週再執行，否則可能會呈現偽陰性。另外，檢測當時所使用的藥物 (anti-histamines, systemic corticosteroids) 也可能影響結果。

 

肆、應用與結論

回到上述的案例三，病童在開始使用 phenytoin、phenobarbital、levetiracatam、valproic acid 等藥物後5-8周發生 DRESS。此個案有採血進行基因篩檢及 LTT 檢測，以幫助決定抗癲癇藥物之選用。LTT 的檢測結果顯示 phenytoin、phenobarbital 為陽性反應，levetiracetam 之數值亦接近陽性反應。病童也帶有 HLA-B*1301與 HLA-B*1502基因。之後，醫師便依據此結果，使用 valproic acid 與 vigabatrin 來控制癲癇。

本文簡單介紹了臨床上可應用的一些藥物過敏篩檢工具，包括基因篩檢、可用於第一型及第四型過敏反應之體外測試與皮膚測試，目前在台灣都有可以進行這些檢測的醫療院所或機構。希望讓藥師們在碰到類似案例時，知道還有這些方式可以協助病人與醫療人員，去找出最可能的致敏藥物，或是對於日後的藥物選用，提供建議與指引。

致謝：感謝鄭慧茹藥師、侯盈慧藥師及馬偕醫院藥品不良反應工作小組。