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Vol. 33 No.1
Mar. 31 2017
中華民國一○六年三月三十一日出版

新機轉藥 Dapagliflozin 療效探


新光吳火獅紀念醫院藥劑部藥師 江文心、廖淑眉、程思偉、王春玉

摘要

研究目的:本研究目的在探索對於已經使用 metformin、sulfonylurea、DPP-4 抑制劑或胰島素的第二型糖尿病病人,加上 dapagliflozin 對病人短期血糖控制的影響。

研究方法:本研究為回溯性病歷回顧研究,透過本醫學中心醫囑電腦系統資料庫篩選受試者。主要試驗終點為醫囑 dapagliflozin 前後 HbA1c 平均值差異,次要試驗終點為血糖平均值差異、體重平均值差異。此外,為了瞭解 dapagliflozin 在不同 HbA1c 病人族群的療效,另將病人依 HbA1c 基準值分為 < 8%、≥ 8%至 < 9%及 ≥ 9%分為三組,比較三組醫囑 dapagliflozin 前後 HbA1c 平均值差異。

研究結果:本研究共收納72名第二型糖尿病且初次醫囑 dapagliflozin 病人,比較加上 dapagliflozin 前後,HbA1c 平均值有達統計上顯著差異 (-1.1%, paired T-test P < 0.0001)。此外,加上 dapagliflozin 前後空腹血糖平均值 (-44.8mg/dL, paired T-test P < 0.0001) 及體重的平均值 (-0.9 kg, paired T-test P = 0.003) 亦達到統計上顯著差異。進一步分析,在 HbA1c 基準值 < 8%及 ≥ 8%至 < 9%兩組,加上 dapagliflozin 後 HbA1c 中位數均較基準值減少,且有達到統計上顯著差異 (Wilcoxon Signed-Rank Test 結果分別為 P = 0.032及 P = 0.002;平均值變化分別為-0.32%及-0.66%),而在 HbA1c 基準值 ≥ 9%這組 (人數為44人),加上 dapagliflozin 前後 HbA1c 平均值也有達到統計上顯著差異 (-1.4%, paired T-test P < 0.0001)。

結論:對於已經使用 metformin、sulfonylurea、DPP-4抑制劑或胰島素的第二型糖尿病病人,加上 dapagliflozin 可以顯著改善病人短期血糖控制,且在糖尿病原本控制較差 (HbA1c ≥ 8%) 的病人,效果略優於原本控制較佳 (HbA1c < 8%) 之病人。

關鍵字:SGLT2抑制劑、回溯性病歷回顧、dapagliflozin、retrospective chart review、sodium-glucose co-transporter 2 inhibitor

壹、前言

根據國際糖尿病聯盟 (International Diabetes Federarion, IDF) 的統計資料1,在2015年全世界20-79歲的47億成年人口中,糖尿病盛行率為8.8%,相當於4億1千5百多萬人,醫療保健支出至少六千七百三十億美元,占該年齡層總醫療保健支出的12%,而台灣所屬的西太平洋地區,平均盛行率為8.8%,並與本區1,910,364人死亡有關,其中45%未滿60歲。且根據 IDF 的預估,2035年全球糖尿病盛行率將增加至10.4%,相當於6億4千多萬人,西太平洋地區的盛行率也將來到9.0%,屆時糖尿病及相關併發症所造成的死亡及經濟上的負擔更將是令人無法想像,因此,全世界無不努力研發新藥,期許能減緩衝擊。

因應藥物種類的日新月異,美國糖尿病學會/歐洲糖尿病研究學會 (American Diabetes Association/European Association for the Study of Diabetes; ADA/EASD) 在2015年再度發表最新治療指引2,第二型糖尿病在初診斷時,除建議生活型態改變外,還建議使用 metformin (除非有禁忌);若三個月後 A1c 仍無法達標,則評估優缺點及病人個別狀況後,選擇合併療法 (dual therapy) 合併第二線藥物,若考慮費用低廉可選用 sulfonylurea、TZD、基礎胰島素,想避免體重增加可選用 DPP-4 inhibitor、SLGT2 inhibitor、GLP-1 receptor agonist,若要避免低血糖,則避免 sulfonylurea 及基礎胰島素;再經過三個月後,若在劑量調整後 A1c 仍未達標,則須加上第三種藥物,或建議使用胰島素來控制過高的血糖。儘管目前降血糖藥物種類繁多,但仍有許多病人無法將血糖控制在建議目標 (HbA1c < 7%),進而出現併發症。根據研究,即使接受藥物治療控制血糖,β細胞功能仍會隨著罹病期的延長逐漸衰退,初診斷之糖尿病以單一藥物達到控制目標的三年後,有50%病人需要增加另一種用藥,九年後,更有75%病人需使用多種藥物才能達控制目標3。SLGT2 inhibitor 是2015年新加入指引的降血糖藥物類別,或許可提供另一項新的選擇。

因 SGLT2 inhibitor (sodium-glucose co-transporter 2 inhibitor) 是透過抑制近端腎小管 SGLT2受體,減少被過濾的葡萄糖再吸收和減低腎葡萄糖閾值,而增加葡萄糖經由尿液排泄,故降糖作用與胰島素無關,因此,這類藥物可應用於各階段的第二型糖尿病患者 (即便β細胞的胰島素分泌功能已嚴重受損),此外,SLGT2 inhibitor 另有減低體重及降血壓等額外好處,但因缺乏長期有效性及安全性資料,目前,雖已核准單獨用於第二型糖尿病,指引仍建議將 SLGT2 inhibitor 的定位擺在第二或第三線,與其他降血糖藥物或胰島素合併使用。

Dapagliflozin (Farxiga) 是第一個在國內上市的 SLGT2 inhibitor,建議起始劑量是5 mg QD,早晨服用,空腹或隨餐均可,視需要可調整劑量至10 mg QD。本藥主要經由 UGT1A9代謝成無活性代謝物 (較少經由 CYP 代謝),隨後由腎臟排除,用於輕度腎功能不全者,無須調整劑量,但 eGFR 低於60 mL/min/1.73 m2的患者,不建議使用。根據研究,dapagliflozin 單獨使用可降低 HbA1c 0.5%-0.7%4,對於使用 metformin5、sulphonylurea6或 DPP4抑制劑等其他降血糖藥物後,血糖控制不佳的病人,併用 dapagliflozin 可進一步降低 HbA1c 0.48%-0.8%,併用胰島素時也能減少胰島素需求劑量7,但現實狀況下其療效如何仍屬未知數。

貳、研究目的

本研究目的在探索對於已經使用 metformin、sulfonylurea、DPP-4抑制劑或胰島素的第二型糖尿病病人,加上 dapagliflozin (Farxiga) 對病人短期血糖控制的影響。

參、研究方法

本研究為回溯性病歷回顧研究 (retrospective chart review study),透過本醫學中心醫囑電腦系統資料庫篩選2015年4月至2015年12月期間符合下列條件的受試者病歷號:一、第二型糖尿病,二、初次醫囑 dapagliflozin。再逐一調閱病歷查閱下列資料:年齡、性別、醫囑降血糖藥種類 (表一)、頻次、劑量、空腹血糖值、餐後血糖值、HbA1c、糖尿病病史 (年)、體重;醫囑藥物資料收集期間為病人開始醫囑 dapagliflozin (Farxiga) 的前三個月至初次醫囑後至少一個月的資料;HbA1c 等檢驗數值採用初次醫囑 dapagliflozin 前最近一次數值為基準值,另採計醫囑兩個月後的第一次檢驗數值,來評估 dapagliflozin 的療效。主要試驗終點為醫囑 dapagliflozin 前後 HbA1c 平均值差異,次要試驗終點為空腹血糖平均值差異、餐後血糖平均值差異、體重平均值差異,此外,為了瞭解 dapagliflozin 在不同 HbA1c 病人族群的療效,另將病人依 HbA1c 基準值分為 < 8%、≥ 8%至 < 9 %及 ≥ 9%分為三組,比較三組醫囑 dapagliflozin 前後 HbA1c 平均值差異。

研究結果使用 Microsoft Excel 2010進行資料建檔與描述性統計分析、SPSS 統計軟體英文版第17版進行推論性統計分析。描述性統計部分,性別以百分比來描述比例;年齡、HbA1c 等以平均值 (mean) 及標準差 (standard deviation) 描述。在推論性統計部分,以配對T檢定 (paired-T test) 比較前後 HbA1c 平均值,在次組分析部分,若該組人數小於30人,則採用無母數統計的魏克生符號等級檢定 (Wilcoxon Signed-Rank Test),以上檢定採雙尾,P值小於0.05視為統計上顯著差異。

表一 個案降血糖藥使用情形

 

肆、研究結果

Dapagliflozin (Farxiga) 於104年4月上線供病人自費使用,至研究結束為止 (104年12月) 共有92名第二型糖尿病病人初次醫囑 dapagliflozin,但其中4名無 HbA1c 檢驗數值、1名個案服藥不規則、7名個案服藥未滿兩個月就停用,另有8名個案於新增 dapagliflozin 同時也調整其他降血糖藥物種類與劑量,因此予以排除,最終收納72名第二型糖尿病且初次醫囑 dapagliflozin 病人,其中男性38名 (53%)、女性34名 (47%),平均年齡57.7歲 (標準差9.88歲)。在主要試驗終點部分,比較加上 Dapagliflozin 前後 HbA1c 平均值差異,加上 dapagliflozin 前 HbA1c 平均值為9.3% (標準差1.4%),加上 dapagliflozin 後 HbA1c 平均值為8.3% (標準差1.3%),平均值差異達統計上顯著差異 (-1.1%, paired T-test P < 0.0001)。在次要試驗終點部分,比較加上 dapagliflozin 前後空腹血糖、餐後血糖及體重的平均值差異,空腹血糖平均減少44.8mg/dL (paired T-test P < 0.0001),餐後血糖平均減少58.7mg/dL (paired T-test P < 0.0001),在體重部分平均減少0.9 kg (paired T-test P = 0.003),都有達到統計上顯著差異。另將病人依 HbA1c 基準值分為 < 8%、≥ 8%至 < 9%及 ≥ 9%分為三組來看,在 HbA1c 基準值 < 8%及 ≥ 8%至 < 9%兩組 (人數分別為12人及16人),加上 dapagliflozin 後 HbA1c 中位數均較基準值減少,且有達到統計上顯著差異 (Wilcoxon Signed-Rank Test 結果分別為 Z = -2.14,P = 0.032及 Z = -3.172,P = 0.002;平均值變化分別為-0.32%及-0.66%),而在 HbA1c 基準值 ≥ 9%這組 (人數為44人),加上 dapagliflozin 前後 HbA1c 平均值也有達到統計上顯著差異 (-1.4%, paired T-test P < 0.0001)(表二)。

表二 研究結果

伍、討論

本研究透過回溯性病歷回顧,探索對於已經使用 metformin、sulfonylurea、DPP-4抑制劑或胰島素的第二型糖尿病病人,加上 dapagliflozin 對病人短期血糖控制的影響。根據研究,dapagliflozin 單獨使用可降低 HbA1c 0.5%-0.7%4,對於使用 metformin5、sulphonylurea6或 DPP4抑制劑等其他降血糖藥物後,血糖控制不佳的病人,併用 dapagliflozin 可進一步降低 HbA1c 0.48%-0.8%,而本研究顯示加上 dapagliflozin 可以顯著降低 HbA1c 的結果與之相符,且本研究顯示,在糖尿病原本控制較差的病人,效果略優於原本控制較佳之病人。但因為該藥品在研究期間仍屬於自費藥物,無法全面用於所有適用之糖尿病病人,故統計結果可能不足以代表整體第二型糖尿病病人,另有7名個案服藥未滿兩個月就停藥,期間只有餐前或餐後血糖數值,無法有足夠時間獲取具代表意義的 HbA1c 監測結果,此外,有4名個案無 HbA1c 檢驗數值,這些個案的血糖控制也可能影響實驗結果。在次要試驗終點部分,72名個案中僅有44名有體重監測相關資料,從減少6.5 kg 到增加3 kg 都有,極具個人差異性,這點從統計中無法看出。

陸、結論

對於已經使用 metformin、sulfonylurea、DPP-4抑制劑或胰島素的第二型糖尿病病人,加上 dapagliflozin 可以顯著改善病人短期血糖控制,且在糖尿病原本控制較差 (HbA1c ≥ 8%) 的病人,效果略優於原本控制較佳 (HbA1c < 8%) 之病人。

 

Investigation of the Efficacy of Dapagliflozin with a New Mechanism

Wen-Hsin Chiang, Shu-Mei Liao, Ssu-Wei Cheng, Chun-Yu Wang
Department of Pharmacy, Shin Kong Wu Ho-Su Memorial Hospital

Abstract

Objective:To evaluate the efficacy of dapagliflozin in the short-term glycemic control in patients with T2DM under metformin, sulphonylurea, dipeptidyl peptidase-4 inhibitor( DPP4 inhibitor) or insulin treatment.

Method:This study is a retrospective chart review research. The subjects are screened by using the computerized physician order entry (CPOE) system of the Medical Center. The primary endpoint was change in hemoglobin A1c(HbA1c) from baseline. Secondary endpoints included changes in plasma glucose level and in body weight. In addition, to understand the efficacy of dapagliflozin in populations with different HbA1c, patients are divided into three groups:< 8%, ≥ 8% to < 9% and ≥ 9% according to the baseline HbA1c , and the differences in average HbA1c among the three groups before and after prescribing dapagliflozin are compared.

Result:A total of 72 eligible T2DM patients were included. The mean change from baseline in HbA1c was -1.1% (paired T-test P < 0.0001). Significant reductions in fasting serum glucose (-44.8 mg/dL, paired T-test P < 0.0001) and in body weight (-0.9 kg, paired T-test P = 0.003) were observed. Further analysis, significant reductions in all three groups: HbA1c < 8%, ≥ 8% to < 9% and ≥ 9%, but more reductions were observed in patients with high baseline HbA 1c (-0.32%, Wilcoxon Signed-Rank Test P = 0.032 in HbA1c < 8%, -0.66%, Wilcoxon Signed-Rank Test P = 0.002 in HbA1c ≥ 8% to < 9% and -1.4%, paired T-test P < 0.0001 in HbA1c ≥ 9%).

Conclusion:Dapagliflozin achieved significant efficacy on the short-term glycemic control in patients with T2DM under metformin, sulphonylurea, dipeptidyl peptidase-4 inhibitor (DPP4 inhibitor) or insulin treatment. In addition, the efficacy was better to the patients with inadequately controlled glycemia (HbA1c ≥ 8%) than those with well controlled glycemia (HbA1c < 8%).

 

 

參考資料:

1. http:// www.idf.org/diabetesatlas/

2. Silvio E. Inzucchi, Richard M. Bergenstal, John B. Buse, et al: Management of Hyperglycemia in Type 2 Diabetes, 2015: A Patient-Centered Approach: Update to a Position Statement of the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes. Diabetes Care 2015; 38:140–149.

3. Turner RC, Cull CA, Frighi V, et al: Glycemic control with diet, sulfonylurea, metformin, or insulin in patients with type 2 diabetes mellitus: progressive requirement for multiple therapies (UKPDS 49). UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. JAMA. 1999; 281(21): 2005.

4. Sun YN, Zhou Y, Chen X, et al: The efficacy of dapagliflozin combined with hypoglycaemic drugs in treating type 2 diabetes mellitus: meta-analysis of randomised controlled trials. BMJ Open. 2014; 4(4):e004619.

5. Nauck MA, Del Prato S, Meier JJ, et al: Dapagliflozin versus glipizide as add-on therapy in patients with type 2 diabetes who have inadequate glycemic control with metformin: a randomized, 52-week, double-blind, active-controlled noninferiority trial. Diabetes Care. 2011 Sep; 34(9):2015-22. Epub 2011 Aug 4.

6. Strojek K, Yoon KH, Hruba V, et al: Effect of dapagliflozin in patients with type 2 diabetes who have inadequate glycaemic control with glimepiride: a randomized, 24-week, double-blind, placebo-controlled trial. Diabetes Obes Metab. 2011 Oct; 13(10):928-38.

7. Wilding JP, Woo V, Soler NG, et al: Long-term efficacy of dapagliflozin in patients with type 2 diabetes mellitus receiving high doses of insulin: a randomized trial. Ann Intern Med. 2012 Mar; 156(6):405-15.