130
Vol. 33 No.1
Mar. 31 2017
中華民國一○六年三月三十一日出版

乳癌標靶治療新藥賀疾妥 Pertuzumab


三軍總醫院臨床藥學部藥師 宋立文、姚昌甫、黃志偉、謝政智

摘要

Pertuzumab 是全新的乳癌標靶藥物,與 trastuzumab 作用機轉不同,pertuzumab 能阻斷 HER2和其他 HER 家族成員進行配體依賴型之異質二聚化作用,使得癌細胞 MAPK 激酶路徑與 PI3K 激酶路徑之訊息傳遞無法正常運作,導致癌細胞停止生長與自我凋亡。除此之外,pertuzumab 更藉由調節抗體依賴型細胞媒介之細胞毒性作用 (ADCC) 將腫瘤細胞殺死。當 pertuzumab 與 trastuzumab 及 docetaxel 併用,雙標靶合併化學治療,作為治療轉移後未曾接受抗 HER2或化學療法之 HER2陽性轉移性乳癌病人,中位數總存活期長達56.5個月,比對照組 (以安慰劑取代 pertuzumab) 足足多了15.7個月。同樣的組合用於 HER2陽性乳癌患者手術前之新輔助性化療,也有高達45.8%達到病理學上的完全緩解,5年無惡化存活率更高達86%。

關鍵字:乳癌、標靶治療藥物、pertuzumab、trastuzumab、新輔助性化療

壹、賀疾妥作用機轉1-3

Pertuzumab 是一種基因重組的人類化單株抗體,概略分子量為148 kDa,其作用標的為人類表皮生長因子第二型接受體 (HER2) 的細胞外二聚作用區域 (HER2 的次區域 II) ,因而能阻斷 HER2和其他 HER 家族成員,包括 EGFR (ErbB-1; HER1)、HER3及 HER4,進行配體依賴型之異質二聚化作用 (ligand-dependent heterodimerization),尤其是阻斷與 HER3的二聚化作用,因為相較於其他組合,HER2-HER3乃最強的訊號傳遞配對。也因此 pertuzumab 得以阻斷其中兩個主要的訊號途徑,使得有絲分裂活化蛋白質 (mitogen-activated protein kinase, MAPK) 激酶路徑與磷酸肌醇3激酶路徑 (phosphoinositide 3-kinase, PI3K) 之訊息傳遞無法正常運作。這些訊號傳遞路徑受到阻斷後,分別會導致細胞生長停止及自我凋亡。除此之外,pertuzumab 更藉由調節抗體依賴型細胞媒介之細胞毒性作用 (antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity, ADCC) 將腫瘤細胞殺死 (圖一)。

與 pertuzumab 不同,trastuzumab 作用標的則是 HER2細胞膜外結構區域的次區域IV (subdomain IV),結合後能阻止 HER2之蛋白截切反應,並激活 ADCC,也會抑制單一配體 HER2媒介之有絲分裂訊號傳遞,進而達成抗腫瘤療效 (圖一)。

雖然單獨使用 pertuzumab 就能抑制人類腫瘤細胞的增生,不過 pertuzumab 與trastuzumab 的併用,對於 HER2過度表現之異種移植模式的腫瘤,可達到更顯著增強的抗腫瘤活性,開啟雙標靶合併化學治療的時代。

 

130-13.tif

圖一 Pertuzumab 和 trastuzumab 的作用機轉3

 

貳、藥物特性4

一、藥理方面

血清最大濃度為150 μg/mL,達穩定狀態時,其平均分佈容積為4,232 mL,平均清除率為169 mL/day,最終之排除半衰期大約為19.10天。

二、劑量

起始劑量 (loading dose) 為840 mg,接著的維持劑量為420 mg,每三週給藥一次,屬於固定劑量給藥。

三、給藥途徑

靜脈輸注給藥。首次輸注結束後的60分鐘內,以及其後的輸注結束後30分鐘內,應嚴密監測病人反應。一旦出現與輸注相關的顯著反應,應降低輸注速率或中斷輸注,並提供適當的醫療處置。

參、適應症2

Pertuzumab 與 trastuzumab 及 docetaxel 合併使用,治療轉移後未曾接受抗 HER2或化學療法治療之 HER2陽性轉移性乳癌病人。

Pertuzumab 與 trastuzumab 及 docetaxel 合併使用作為 HER2陽性乳癌患者之新輔助性化療。

肆、臨床療效與副作用

一、轉移性乳癌1,2,5

在一項名為 CLEOPATRA (the clinical evaluation of pertuzumab and trastuzumab) 臨床研究,屬於隨機分派雙盲的第三期臨床試驗,對象為轉移後未曾以抗 HER2或化學療法治療之 HER2陽性轉移性乳癌病人,共有808位病人參與,其中406位為對照組,以安慰劑合併 trastuzumab 及 docetaxel (單標靶合併化療) 治療;pertuzumab 組則有402位,接受 pertuzumab、trastuzumab 及 docetaxel 併用的治療 (雙標靶合併化療),兩組中位數追蹤時間約為50個月。研究結果發表於2015年2月19日的新英格蘭醫學雜誌,顯示對照組的中位數無惡化存活期為12.4個月,而 pertuzumab 組則多了6.3個月,達到18.7個月,明顯優於對照組,風險比值為0.68 (P < 0.001)。兩組的中位數總存活期差距更是顯著,對照組已達40.8個月;pertuzumab 組更長達56.5個月,足足多了15.7個月,風險比值亦為0.68 (P < 0.001),大大提升晚期乳癌治療的療效,1至4年之推估總存活率 (表一)。

 

表一 依 Kaplan-Meier 法推估總存活率如下5

Pertuzumab 併用 trastuzumab 及 docetaxel 治療組中最常見的不良反應 (任何等級,且 > 30%) 如下:腹瀉 (66.8%)、禿髮 (60.9%)、嗜中性白血球減少症 (52.8%)、噁心 (42.3%)、疲倦 (37.6%)、皮疹 (33.7%) 及周邊神經病變 (32.4%)。其中比安慰劑對照組明顯增加的有:腹瀉 (66.8% vs 46.3%) 與皮疹 (33.7% vs 24.2%)。依據 NCI-CTCAE 第三版規範,最常見之3-4級不良反應 (嚴重之不良反應) (> 2%) 則為:嗜中性白血球減少症 (48.9%)、發燒性嗜中性白血球減少症 (13.8%)、白血球減少症 (12.3%)、腹瀉 (7.9%)、周邊神經病變 (2.7%)、貧血 (2.5%)、虛弱無力 (2.5%) 及疲倦 (2.2%) 與對照組類似,要注意的是發燒性嗜中性白血球減少症的人數則比較多 (13.8% vs 7.6%)。特別的是,兩組中的亞洲族群相較於其他人種或來自其他地區的病人,其發燒性嗜中性白血球減少症的發生率明顯較高。亞洲病人中,pertuzumab 治療組的發燒性嗜中性白血球減少症之發生率為26%,明顯高於安慰劑組的12%,須特別留意。

至於 docetaxel 停用之後,僅 pertuzumab 併用 trastuzumab 時,則大大減少不良反應的發生,最常見的不良反應 (任何等級,且 > 10%) 為:腹瀉 (28.1%)、皮疹 (18.3%)、上呼吸道感染 (18.3%)、頭痛 (17%)、瘙癢 (13.7%)、疲倦 (13.4%)、虛弱無力 (13.4%)、噁心 (12.7%) 等。與安慰劑併用 trastuzumab 之對照組比較,腹瀉 (28.1% vs 14.2%)、皮疹 (18.3% vs 8.0%)、上呼吸道感染 (18.3% vs 12.3%)、瘙癢 (13.7% vs 5.7%) 等不良反應明顯較常發生。

二、乳癌患者之新輔助性化療6,7

NeoSphere (neoadjuvant study of pertuzumab and herceptin in an early regimen evaluation) 則是一個隨機分派、眾多癌症中心、跨國性、藥物公開、第二期的臨床研究,對象為發炎性,局部晚期,或是早期,並且 HER2陽性,適合接受手術切除的乳癌病人,手術前接受減積治療。特別一提,本研究的首要終點 (primary endpoint) 是病理學上的完全緩解,指的是在執行外科手術時,原本的腫瘤組織透過顯微鏡下的檢查,已找不出有侵犯性癌細胞的蹤跡。參與的417位中,有107位被隨機分派到 trastuzumab 併用 docetaxel 治療組 (A組),107位到 pertuzumab 併用 trastuzumab 及 docetaxel 治療組 (B組),107位到 pertuzumab 併用 trastuzumab 治療組 (C組),以及96位到 pertuzumab 併用 docetaxel 治療組 (D組)。各組療效如下:B組於治療後,有最高比例,45.8%,達到病理學上的完全緩解;而 A 組為29.0%;D 組為24.0%;C 組最低,為16.8%。顯示單獨使用標靶藥物,縱然是雙標靶,療效還是最差,雙標靶合併化療則獲得最佳療效。美國 FDA 也加速審核,於2013年9月通過 pertuzumab 合併 trastuzumab 及 docetaxel 用於 HER2陽性乳癌患者之新輔助性化療的適應症。

追蹤5年後也顯示各組之5年無惡化存活率,B組的比例依然最高,達86%,A組為81%;C組為73%;D組為73%。各組之5年無疾病存活率,B組最高,達84%,A組為81%;C組為80%;D組為75%。進一步整合分析指出,達到病理學上完全緩解的人其5年無惡化存活率為85%,沒有達到完全緩解的人則為76%,前者的風險比值為0.54,顯示新輔助性化療是否達到病理學上完全緩解成為預後的重要考量指標。

NeoSphere 研究中B組最常見的不良反應 (任何等級,且 > 30%) 為:禿髮 (64%)、嗜中性白血球減少症 (50%)、腹瀉 (46%)、噁心 (38%),與A組、D組類似 (表二)。最常見之3-4級不良反應 (> 2%) 則為:嗜中性白血球減少症 (45%)、發燒性嗜中性白血球減少症 (8%)、白血球減少症 (5%)、腹瀉 (6%)。其中嚴重發燒性嗜中性白血球減少症之發生率B組與A組、D組皆介於7至8%之間,反觀C組則沒有任何發生的案例,顯示 docetaxel 是引發的主要因素 (表三)。

表二 NeoSphere 研究中最常見的不良反應 (任何等級,且 > 30%) 如下6

 

表三 NeoSphere 研究中最常見之3-4級不良反應 (> 2%) 如下6

伍、心臟毒性5,6,8

Trastuzumab 引起的心臟毒性除了明顯的心臟衰竭外,有一部份是沒有症狀但左心室收縮分率 (LVEF) 發現有下降的情況,也可能無預期的發生,因此 pertuzumab 相關研究多以左心室收縮分率的變化來監測心臟毒性的發生。

在 CLEOPATRA 研究中,與治療前的基準值比較,治療期間左心室收縮分率下降達10%或是超過10%,使得實際左心室收縮分率未達50%的比例, pertuzumab 組為6.1%,對照組為7.4%,顯示在 trastuzumab 治療時加入 pertuzumab,並不會額外增加心臟毒性。

在 NeoSphere 研究當中,也得到類似的結果,研究期間沒有任何病人的左心室收縮分率是低於40%的。

特別以心臟安全性為其首要研究重點的 TRYPHAENA (trastuzumab plus pertuzumab in neoadjuvant HER2+ breast cancer) 研究,屬於隨機分派、多癌症中心、藥物公開、第二期的臨床研究,以 pertuzumab [P] 併用 trastuzumab [H] 再加上含 anthracycline 之化療組合 (A組:5-fluorouracil, epirubicin, cyclophosphamide [FEC] + H + P ×3 → docetaxel [T] + H + P ×3);或是先給予含 anthracycline 之化療組合接著再給 pertuzumab、trastuzumab 及 docetaxel 之組合 (B組:FEC ×3 → T + H + P ×3);對照不含 anthracycline 之化療組合 (C組:T + carboplatin + H [TCH] + P ×6),做為乳癌患者之新輔助性化學治療。各組左心室收縮分率顯著下降的比例分別是5.6%、5.3%、與3.9%。顯示短期給予 pertuzumab 加 trastuzumab 合併 anthracycline 之化療組合對照不含 anthracycline ,是不會額外增加心臟的毒性。

陸、結論

Pertuzumab 是全新的單株抗體標靶藥物,與 trastuzumab 合併使用,對於 HER2傳遞途徑提供雙重阻斷,達到更完全阻絕效用,在 HER2陽性乳癌患著獲得顯著療效。Pertuzumab 也是美國 FDA 第一個核准用於乳癌新輔助性治療的藥物。 Pertuzumab 與trastuzumab 及 docetaxel 合併使用,第一線治療 HER2陽性轉移性乳癌病人或是作為 HER2 陽性乳癌患者之新輔助性化療,療效卓著。臨床使用上應密切監測嗜中性白血球減少症、發燒性嗜中性白血球減少症、腹瀉、周邊神經病變等嚴重之不良反應的發生,一旦發現,及早因應處置。除乳癌之外,還有其他類型的腫瘤也有 HER2過度表現的情況,特別是胃腸道的腫瘤,已經有多個臨床試驗在進行,例如 JACOB 臨床試驗,就包括了 HER2陽性的胃癌患者。Pertuzumab 對於胃癌是否一如預期,達到像乳癌一樣顯著的療效,確實令人期待。

 

Pertuzumab: A Novel Drug of Targeted Therapy for Breast Cancer

Li-Wen Sun, Chang-Fu Yao, Chih-Wei Huang, Cheng-Chih Hsieh
Department of Pharmacy Practice, Tri-Service General Hospital

Abstract

Pertuzumab is a novel drug of targeted therapy for breast cancer, blocks ligand-dependent heterodimerization of HER2 with other HER family members. As a result, pertuzumab inhibits ligand-initiated intracellular signaling through MAPK and PI3K, that can result in cell growth arrest and apoptosis, respectively. In addition, pertuzumab mediates antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity (ADCC). When given pertuzumab in combination with trastuzumab and docetaxel for the treatment of patients with HER2-positive metastatic breast cancer who had not received prior anti-HER2 therapy or chemotherapy for metastatic disease, the median overall survival was 56.5 months, with an increase of 15.7 months.  The same combination for the preoperative neoadjuvant treatment of patients with HER2-positive breast cancer, the pathological complete response rate was 45·8%, and the 5-year progression-free survival rate was up to as high as 86%.

 

 

參考資料:

1. Baselga J, Cortés J, Kim SB, et al: Pertuzumab plus trastuzumab plus docetaxel for metastatic breast cancer. N Engl J Med 2012; 366: 109-19.

2. Genentech, Inc. PERJETA® (pertuzumab) PRESCRIBING INFORMATION. 2016/03

3. Harbeck N, Beckmann MW, Rody A, et al: HER2 Dimerization Inhibitor Pertuzumab - Mode of Action and Clinical Data in Breast Cancer. Breast Care (Basel) 2013; 8: 49-55.

4. Lynce F and Swain SM: Pertuzumab for the Treatment of Breast Cancer. Cancer Investigation 2014; 32: 430-8.

5. Swain SM, Baselga J, Sung-Bae Kim SB, et al: Pertuzumab, Trastuzumab, and Docetaxel in HER2-Positive Metastatic Breast Cancer. N Engl J Med 2015; 372: 724-34.

6. Gianni L, Pienkowski T, Im YH, et al. Efficacy and safety of neoadjuvant pertuzumab and trastuzumab in women with locally advanced, inflammatory, or early HER2-positive breast cancer (NeoSphere): a randomised multicentre, open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol 2012; 13: 25-32.

7. Gianni L, Pienkowski T, Im YH, et al: 5-year analysis of neoadjuvant pertuzumab and trastuzumab in patients with locally advanced, inflammatory, or early-stage HER2-positive breast cancer (NeoSphere): a multicentre, open-label, phase 2 randomised trial. Lancet Oncol 2016; 17: 791-800.

8. Schneeweiss A, Chia S, Hickish T, et al: Pertuzumab plus trastuzumab in combination with standard neoadjuvant anthracycline-containing and anthracycline-free chemotherapy regimens in patients with HER2-positive early breast cancer: a randomized phase II cardiac safety study (TRYPHAENA). Ann Oncol 2013; 24: 2278-84.