壹、前言

Warfarin 長期被使用在心房顫動合併高中風風險之族群以預防中風的發生，然而 warfarin 的高出血風險、多重交互作用、須抽血監測…等缺點可能導致病人順從性不佳，近年來新一代口服抗凝血劑不斷推陳出新，例如 rivaroxaben、dabigatran、apixaban，2011年 FDA 根據上市後經驗針對 dabigatran 安全性進行評估，發現相較於 warfarin 其出血風險並沒有比較高，此觀察性研究結果與 RELY 試驗一致^1,2，而對於腎臟功能不良者應密切注意，然而 dabigatran 導致出血之案例報告仍陸續被發表，故藉由此案例報告與文獻回顧來探討疑似因急性腎衰竭導致 dabigatran 過量之診斷評估與治療。

貳、病例描述

89歲女性，有心衰竭與心房顫動病史，2015年6月從 warfarin 轉成 dabigatran 以預防中風，自4月起因全身無力、呼吸喘、下肢水腫於心臟內科門診就診，開立 Furosemide 40 mg po qd 與 Spironolactone 25 mg po qd，其他常規的門診用藥包含：Digoxin 0.25 mg po qd、Dyphylline 100 mg bid、Trichlormethiazide 2 mg qd、Amlodipine/Olmesartan 5/20 mg qd、Dabigatran 110 mg bid。

2016/4/27因全身無力與嘔吐入院，急性腎衰竭合併高血鉀與代謝性酸中毒，digoxin:4.45 ng/mL，K:5.93 mmol/L，凝血功能相關數據異常，其數值如下：Hb 12.1 g/dL，INR:6.38，PT:62.69，APTT:91.3，TPR:36.5℃/64bpm/16bpm，BP:107/64 mmHg，因凝血異常暫時無法使用透析，故於急診給予碳酸氫鈉與降血鉀處理，包含：Dextrose、Insulin Actrapid、Ca Polystyrene Sulfonate、Terbutaline Sulfate。當日轉入加護病房後給予新鮮冷凍血漿 (fresh frozen plasma; FFP) 且校正酸中毒與高血鉀，病人凝血時間雖延長，但無出血症狀，檢測其 mix PT 與 mix APTT 後懷疑合併 vitamine k 缺乏，4/28因 INR 持續升高故再次給予 FFP 4u，而鉀離子仍高，故給予連續透析，過程中意識不清，sPO₂測不到，且使用高劑量升壓劑，包含 Dopamin (20 μg/kg/min) 及 Norepinephrine (20 μg/min)，但仍於4/29過世，當時 INR:3.54，PT:35.5，APTT:77.2 (表一)。

表一 個案住院期間相關檢驗數據

參、討論

Dabigatran 為凝血酶 (thrombin) 直接抑制劑，由前驅物 dabigatran etexilate 經血漿和肝臟內的酯酶催化水解後轉化成具活性成分，生體可用率為6-7%，其適應症為預防非瓣膜性心房纖維顫動病患發生中風與全身性栓塞，建議用法為110-150毫克一日兩次，台灣有110毫克與150毫克兩種劑量，dabigatran 80%由腎臟代謝，故腎廓清率小於15-30 mL/min 時，建議劑量為75毫克一日兩次，在腎廓清率小於15 mL/min 者則不建議使用，相較於 warfarin，dabigatran 作用時間快速，約1.25-1.5小時，故不需銜接轉換期，且不經由肝臟酵素 CYP450代謝，故可減少藥物交互作用的風險。

然而 dabigatran 不像 warfarin 需要密切監測 INR，但這也造成臨床上沒有監測出血的適當指標，傳統的 PT、APTT、INR 不夠敏感，而凝血酶凝血時間 (thrombin clotting time; TCT) 對於疑似藥物過量所造成的凝血異常卻反而會太過敏感，雖在正常藥物濃度下呈線性，但濃度過高時失去準確度，蛇靜脈酶凝結時間 (Ecarin clotting time; ECT) 雖可反應出藥物劑量相關性，但在臨床上並不常見，且尚未經 FDA 核准用於 dabigatran 的監測。

雖然 dabigatran 出血風險較 warfarin 低，但仍有出血案例報告，因 dabigatran 半衰期短，故於一般輕度出血者僅需停藥或給予支持性治療即可，在嚴重出血的案例，文獻建議給予活性碳、濃縮紅血球 (packed red blood cells; PRBC)、冷凍新鮮血漿、第七凝血因子、凝血酶複合濃縮物 (Prothrombin complex concentrate; PCC) 或血液透析，然而，濃縮紅血球與冷凍新鮮血漿在臨床上的證據力不足，活性碳僅在最後一劑1-2小時內給予才有效，血液透析兩小時約可洗掉60%的藥物，針對 PCC，目前有2.7.9.10不同凝血因子的濃縮物，但用法、時間點、及劑量尚未確立。

2015年 Idarucizumab (2.5 g/50 mL) 被核准於反轉 dabigatran 的效果，其適應症有兩個：緊急手術或無法控制或危及生命之大出血，是一種會與 dabigatran 結合的單株抗體，故無法反轉其他抗凝血藥物之效果。一篇目的在評估 Idarucizumab 於大出血或緊急處置時之療效與安全性的前瞻性世代研究³，收納條件為大於18歲且使用 dabigatran 者，此研究將受試者分成危及生命或無法控制的大出血 (A組) 與須在八小時內接受緊急處置者 (B組)，主要臨床指標為給兩劑後四小時內反轉 dabigatran 抗凝血之比例，以 thrombin time 或 ecarin clotting time 下降比例做為計算基準，次要臨床指標為止血，共收納90位使用 dabigatran 而出血 (51位) 或需緊急接受處置 (39位) 者，兩組的反轉抗凝血比例皆為100%，dilute thrombin time 回到正常值的比例分別是98% (A組) 與93% (B組)，ecarin clotting time 為89% (A組) 與88% (B組)，在研究一開始，dabigatran 濃度分別為132 ng/mL (A組) 與114 ng/mL (B組)，24小時內未結合態 dabigatran 濃度降至20 ng/mL的比例有79%。

Dabigatran 誘發的出血以腸胃道最常見，肝腎功能不良、維他命k缺乏、高齡者、曾有出血病史、體重較輕者皆為危險族群，廠商建議年紀大於75歲者應每年至少監測一次腎臟功能，此外倂用抗血小板或抗凝血藥物或其他潛藏交互作用的藥物也須密切注意出血情況，dabigatran 經由腸道中轉運蛋白 (P型糖蛋白,p-glycoprotein) 排出，故併用 p-glycoprotein 的抑制劑，例如 verapamil、amiodarone 或者 p-glycoprotein 的誘導劑如 carbamazepine、phenytoin、rifampin，可能會增加或減弱藥物效果。

此個案疑似因急性腎臟衰竭導致體內 dabigatran 濃度相對過高，不同於其他文獻提及之案例報告 (表二)^4-8，此個案並無明顯出血症狀，雖然文獻指出 dabigatran 對於凝血相關數據影響不大，但臨床上仍可觀察到 INR,PT,APTT 的升高，而 Hb 多為正常，在 Idarucizumab 使用仍不普及的情況下，藥物過量的處置以給予新鮮冷凍血漿與透析為主，有3篇案例報告進一步給予凝血因子治療，5篇中有3篇為急性腎臟衰竭造成，故對於使用 Dabigatran 的病人，應定期追蹤腎臟功能，除藥物交互作用之外，必須留意可能影響腎臟功能的藥品。

表二 疑似因急性腎衰竭導致 Dabigatran 過量之案例報告

肆、結論

新一代口服抗凝血藥物使用率增加，相較於 warfarin，具有出血風險較低與交互作用較少等好處，但這類新藥使用經驗相對少且缺乏監測指標與解毒劑，故在腎臟功能不良者應減低使用劑量，且需定期追蹤腎臟功能與併用藥物，留意出血症狀，儘管臨床實證不足，嚴重出血病人可以透析、輸血、或給予凝血因子加以治療，而 dabigatran 專一性解毒劑 Idarucizumab 的出現，或許可提供治療上多一種選擇。