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Vol. 33 No.1
Mar. 31 2017
中華民國一○六年三月三十一日出版

麴菌感染重症病人引發肺炎之分析


奇美醫院永康總院藥劑部藥師 李韶玲、謝幸(女勻)、劉盈伶、蘇慧真

摘要

麴菌感染在臨床上發生率低但死亡率極高,尤其免疫功能低下的病人屬於高風險族群,包含接受化學治療的癌症病人、器官移植者及愛滋病病人。近年來,證據顯示加護病房病人出現麴菌感染引發肺炎的機率有越來越高的趨勢。由於加護病房病人大多合併許多共病症,若罹患麴菌感染,可能會導致致死率增加。倘若,早期診斷即早治療,將可提升病人存活率。本文將針對重症合併麴菌感染的病人,探討其流行病學及相關危險因子,提供臨床治療上的資訊。

關鍵字:麴菌感染、voriconazole、危險因子、aspergillosis、risk factors

壹、前言

麴菌 (aspergillus) 為一種廣泛存在於土壤、灰塵、食物及空氣中的真菌類微生物,其中 Aspergillus fumigatus 是最常造成麴菌感染的菌種。此類真菌的孢子會經由空氣傳播,吸入人體,在免疫功能正常的狀況下,孢子會被肺泡中的巨噬細胞所吞噬,此為人體的第一道防禦機制,若不慎被突破,孢子會長出菌絲 (hyphae),成為具侵襲組織能力的黴菌。

麴菌感染可以有多種的症狀表現,包括麴菌瘤 (aspergilloma),過敏性支氣管肺麴菌病 (allergic bronchopulmonary aspergillosis,簡稱 ABPA),侵犯性麴菌病 (invasive aspergillosis)。麴菌瘤通常是之前已經存在空洞的肺組織中的形成,若無明顯症狀,通常不須治療。ABPA 是對在呼吸道形成菌落的麴菌抗原過敏,其主要症狀包括咳嗽、喘鳴、呼吸困難、發燒、咳血、咳出棕色的痰。侵犯性麴菌病最常見且致死率最高,當吸入空氣中黴菌分生孢子後,黴菌可以在肺臟、鼻竇、腦、肝脾腎臟、眼睛、皮膚等引起病變;而本類型大多好發於免疫功能不全之病人,包含接受化學治療的癌症病人、器官移植者及愛滋病病人。除此之外,潛在危險因子包括糖尿病、流感、巨噬細胞病毒,肝硬化及慢性阻塞性肺疾病等,因疾病導致暫時性免疫功能低下,亦是屬於高危險族群。

2007年 Wouter M., et al 指出,侵犯性麴菌病於加護病房之發生率為5.8%,其中病人大多數有合併癌症、長期使用類固醇之慢性阻塞性肺疾病及肝衰竭等危險因子。因此,服用免疫抑制劑、類固醇或是免疫力較低的病人,容易產生麴菌感染,死亡率超過50%1

本研究針對合併麴菌感染之重症病人,探討其危險因子、藥物使用並分析治療效果及預後,提供臨床治療上相關資訊。

貳、方法

以回溯性方式 (Retrospective study),收錄某醫學中心加護病房於民國104年11月至105年5月期間診斷為麴菌感染且使用過 voriconazole 之病人,藉由病歷回顧方式收集個案基本資料、影像學檢查、實驗室檢驗數據、藥歷等相關臨床記錄。

麴菌感染確診條件為麴菌屬抗原 (Aspergillus Galactomannan Ag) 大於0.5 index 或痰液培養呈陽性,及病人使用之抗生素須經感染科醫師同意。一般使用 voriconazole 一至二週後,再次評估麴菌屬抗原,待抗原檢驗數值下降或臨床影像學 (胸部 X-ray) 改善時,為避免 voriconazole 產生腎毒性中間產物,會盡早將針劑轉換成口服劑型。本研究以抗原檢驗數值下降或臨床影像學 (胸部 X-ray) 改善,或病人於停止藥物給予後,轉至普通病房,視為治療成功;若療程期間內,檢驗數值或臨床影像學未改善,甚至導致病人死亡,視為治療失敗。

利用 Excel 統計軟體進行描述性分析,探討其相關危險因子及死亡率。死亡率部分另外以存活分析曲線 (Kaplan-Meire Estimate) 來呈現,追蹤時間為200天 (本研究收錄個案中之最長治療天數)。

表一 27位重症病人合併麴菌感染之資料分析

參、結果

本研究共收錄27人,皆接受 voriconazole 的治療,平均年齡為61.6歲,女性占6位 (22.2%),男性為21位 (77.8%)。入 ICU 至麴菌感染確診平均天數為6.7 ± 6.1天,voriconazole 平均治療天數為21.7 ± 26.0天。3位個案因治療過程效果不佳而使用合併療法,其中2位併用 micafungin,最終治療失敗,1位併用 liposomal amphotericin B,治療後追蹤之麴菌屬抗原數值改善,由0.7降至0.09 index (表一)。

合併潛在危險因子之個案共計25位 (92.6%),其中32.0%具有三個以上之危險因子。潛在危險因子之分佈中,以糖尿病為占多數,有13位 (48.1%);多重器官衰竭11位 (40.7%),癌症病人10位 (37%),合併流感及巨噬細胞病毒感染者分別為9位 (33.3%) 與4位 (14.8%),肝硬化2位 (7.4%),登革熱病人1位 (3.7%),慢性阻塞性肺疾病1位 (3.7%),腎移植病人 (3.7%) 及 AIDS 病人 (3.7%) 各為1位 (表一)。

27位病人中,接受藥物治療後死亡人數共16位,死亡率達59.3%,其中合併3個以上危險因子之個案共計8位,5位死亡;小於3個危險因子之個案共計17位,10位死亡。21位病人再次評估麴菌屬抗原,19位檢驗數值改善,其中12位最終治療失敗。以存活分析曲線呈現死亡率發生情形所示,治療後第25天之整體存活率為50%,第50天後至追蹤終點 (第200天) 存活率維持在40% (圖一)。

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圖一 存活分析曲線

肆、討論

麴菌感染常見於免疫功能受損的病人,在臨床上較為罕見但死亡率高,包含接受化學治療的癌症病人、器官移植者及愛滋病病人,因為此類病人常需服用免疫抑制劑及類固醇控制病情或是本身免疫力較低,容易產生麴菌感染1,2。2015年 Fabio S., et al. 探討免疫功能受損病人與麴菌感染之間的相關性,發現感染部位最常見為肺部,感染麴菌菌種以 Aspergillus fumigatus 為最主,死亡率79%2。此次免疫功能受損病人共12位,死亡率58.3% (7位)。另外,越來越多研究及案例報告顯示,免疫功能正常的病人合併麴菌感染潛在危險因子時,亦有相當高的發生率及死亡率。

回顧少數發表糖尿病合併麴菌感染病人的案例報告,雖然沒有足夠研究數據證實,但大多顯示具此共病症病人有較高的風險感染麴菌,因高血糖易成為真菌滋長的溫床。2008年 Higa M. et al, Ashizawa K., et al 探討過去10年糖尿病病人發生真菌感染的流行病學,收錄221位病人,因感染或肺炎致死之比率為22%;其中真菌感染以 candidiasis 為最大宗,aspergillosis 居次3,4。本研究收錄之個案中,糖尿病病人有13位,其中僅3位接受治療後獲得改善,死亡率76.9%。因此,糖尿病病人視為麴菌感染危險因子的高風險族群是不容忽視。

流感重症合併麴菌感染病人亦有很高的死亡率,因為流感病毒會使氣管纖毛細胞清除率降低,破壞免疫功能導致嗜中性白血球下降。此次研究中,流感病人共9位,死亡率為67%。回溯過去發表之案例報告,2005年 Nobuchika H., et al 針對14位日本人研究流感病人合併麴菌感染之相關性,發現死亡率約78%5。2011年 David A., et al 探討免疫功能正常病人合併麴菌感染之流行病學中,舉出幾篇零星案例報告,流感重症合併麴菌感染的死亡率100%6-8

此外,雖本研究合併肝硬化 (2位) 或阻塞性肺疾病病人 (1位) 比例不高,但亦有研究顯示出其相關性。2014年 Jiajia C., et al 探討肝硬化病人與麴菌感染的相關性,發現19位肝硬化病人合併麴菌感染,死亡率高達89.5%(17位)9。2013年 Jeurissen S., et al 發現43位肝硬化病人合併麴菌感染,死亡率53.5%10。2011年 Marco F., et al 發現72位罹患末期肝臟疾病或急性肝炎合併麴菌感染,死亡率72.2%(52位) 11。過去研究中,亦發現慢性阻塞性肺疾病病人,因長期服用類固醇導致免疫功能下降,使得麴菌感染的風險大幅提升。回溯幾篇文獻結果,發現慢性阻塞性肺疾病病人合併麴菌感染,其死亡率介於72-95%12-14

2007年 Wouter M., et al. 探討免疫功能低下合併麴菌感染之流行病學,結果指出,死亡率介於50-80%1。本研究結果發現,合併3個以上危險因子之個案,其死亡率為62.5%;小於3個危險因子之個案,死亡率為58.8%。前述研究、案例報告顯示出,無論是免疫功能低下病人或是疾病導致暫時性免疫功能低下者,合併麴菌感染的死亡率相當高。

麴菌感染確診後,依照 IDSA 治療指引15,voriconazole 為麴菌感染第一線用藥。給予起始劑量6 mg/kg Q12H,維持劑量4 mg/kg Q12H,治療至臨床影像學 (胸部 X-ray) 改善。注射型 voriconazole 給予14天,麴菌屬抗原指數下降,臨床影像學 (胸部 X-ray) 改善時,建議轉換為口服劑型。本研究結果顯示,12位平均接受注射型 voriconazole 15.7 ± 10.2天後,轉為口服劑型。其中10位再次評估麴菌屬抗原指數下降後轉換為口服劑型,1位麴菌屬抗原指數上升但影像學改善而轉換劑型,1位影像學改善而轉換劑型,死亡率58.3% (7位)。目前麴菌感染療程尚未有明確的準則,至少需藥物治療6-12週,若是免疫抑制病人,則建議治療至免疫功能回復或臨床表徵改善為止。

當麴菌感染治療失敗,可評估使用合併療法當第二線治療。IDSA 治療指引針對麴菌感染之合併療法1,建議治療藥物為 echinocandin 加上一種 azole 或一種 polyene。此次研究中,共2位個案合併使用 voriconazole 與 micafungin 進行治療13天與16天,皆治療失敗。1位個案合併 liposomal amphotericin B 11天,抗原檢驗數值獲得改善。目前並沒有足夠的研究證據支持合併使用兩類抗黴菌藥物,合併用藥雖可增加療效,但也需考量藥物副作用的增加。

伍、結論

麴菌感染在臨床上雖然較為罕見但致死率高,針對加護病房之病人,無論是免疫功能低下病人或是疾病導致暫時性免疫功能低下者,對於麴菌感染的治療不能輕忽。面對具有麴菌感染危險因子的高風險族群病人,提早診斷即早接受藥物治療,期望能提高存活率。

 

Invasive Pulmonary Aspergillosis in the Intensive Care Unit

Shao-Ling Li, Hsing-Chun Hsieh, Ying-Ling Liu, Hui-Chen Su
Department of Pharmacy, Chi-Mei Medical Center

Abstract

Invasive pulmonary aspergillosis is not a major cause of morbidity but high mortality in patients who are severely immunocompromised, such as hematologic malignancies, organ transplantation, or HIV. Recently, several studies have indicated a high incidence of aspergillosis in intensive care unit (ICU) patients. Mostly ,ICU patients merge many comorbidities, if suffering from aspergillus infection, may lead to increased mortality. Early diagnosis and treatment will enhance patient survival rate. This article will focus on ICU patients combined aspergillus infection, probe into the epidemiology and risk factors to provide the information of clinical treatment.

 

 

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