壹、前言

腫瘤伴生神經症候群對於臨床醫事人員應該還是一個相當陌生的名詞，基本上 PNS 就是因腫瘤產生免疫反應，免疫反應的結果表現於神經學症狀。過去文獻上對 PNS 的定義是「經常與腫瘤相關但不明原因導致的神經學症狀」。在過去20年間，諸多証據顯示 PNS 都有因腫瘤而導致神經抗原免疫反應。由於 PNS 仍屬罕見，需要累積更多病人資料才能歸納出病因及定義 PNS。因此在2002年11月，由歐盟支持的世界神經專家小組著手建立準則以期確立更精準 PNS 的診斷標準。專家會議首先區分出典型與非典型的腫瘤伴生神經症候群 (表一)，典型 PNS 包含發生於中樞神經系統的腦脊髓炎、邊緣性腦炎亞急性小腦病變、眼陣攣-肌陣攣 (opsoclonus-myoclonus)；發生於周邊神經系統的亞急性感覺神經病變、慢性腸道假阻塞；發生於神經肌肉接合處的 Lambert-Eaton myasthenic syndrome (LEMS) 及皮肌炎 (dermatomyositis) 。

專家會議首先排除重症肌無力、副蛋白神經病變、腫瘤伴生視網膜病變，因為這三種疾病已經在不同臨床領域被多方討論。專家會議重新審視各種典型 PNS 的診斷標準，也對於過去尚未建立共識的 PNS 提出新的診斷標準。專家會議也審視各種腫瘤性神經抗體 (onconeural antibodies)，建立鑑別標準，並且標示為良好表徵 (well characterised)。專家會議最後結論是對於腫瘤伴生神經症候群的診斷，應該是無論有無腫瘤發生，只要具有典型症狀及出現表徵良好的腫瘤性神經抗體¹。

表一 典型和非典型腫瘤伴生神經症候群¹

 

貳、PNS 與腫瘤的關聯性

典型的 PNS 症狀經常伴隨腫瘤的發生，因此診斷此類 PNS 應著手追查是否有隱匿或未知的腫瘤存在，而非僅著重於腫瘤性神經抗體。當追查 PNS 時發現一個並非經常與該 PNS 相關聯的腫瘤時，專家建議應該繼續深入追蹤，是否有第二種與 PNS 相關聯的腫瘤存在。

雖然若干癌症與 PNS 都被發現有腫瘤性神經抗體 (表二)，但是神經科醫師在診斷PNS 時對於腫瘤性神經抗體的參考判斷仍應注意：一、若干抗體僅僅被單一研究者或僅有很少數的病例報告；二、雖然很多的抗體都密切關連於特定的 PNS，但是也有一些病人經過多年的追蹤仍未發現任何腫瘤。專家會議建議在無法發現腫瘤的情況下，只有良好表徵的腫瘤性神經抗體能被用在特定 PNS 以判斷可能的疾病。這些所謂良好表徵的抗體包括 Anti-Hu、Yo、Ri、CV2、Ma2、amphiphysin。良好表徵的抗體應該有以下條件：一、必須具有常規免疫化學上可辨識的特徵及可使用免疫印記 (Immunoblotting) 或重組蛋白技術 (recombinant protein) 以確認抗體的類型；二、有診斷出腫瘤的病例數報告；三、對於良好表徵的神經學症狀與其關聯的腫瘤有良好的說明；四、在不同的研究中對於抗體有清楚的定義；五、未出現腫瘤的抗體陽性病人的發生率。未來對於以下只有部分表徵的抗體還需要有更多的研究，包括 Anti-Tr、ANNA3、PCA2、Zic4和 mGluR1。

表二 腫瘤性神經抗體¹

參、PNS 診斷標準^1,2

一、確定的 PNS (Definite PNS)

專家會議依診斷證據力，將 PNS 區分為確定的 PNS (definite PNS) 和可能的 PNS (possible PNS)，簡易流程 (圖一)。

（一）在診斷出神經疾病後五年內發生典型 PNS 及癌症。在此前提下，腫瘤性神經抗體並非必要的條件。五年的時間是基於過去累積的經驗及病例。（二）非典型的腫瘤伴生神經症候群，且因為腫瘤的治療而改善或治癒，這期間並未同時給予任何免疫療法，表示疾病不易自發性的痊癒。在此標準指的腫瘤治療，應排除先前已知會改善神經症狀、具有免疫抑制效果的藥物治療。（三）診斷出神經疾病後五年內發現癌症，並且具有腫瘤性神經抗體的非典型 PNS。在此，所謂的非典型 PNS 可以包括先前尚未確認的 PNS (例如舞蹈症) 或是未能符合典型全部條件但具有腫瘤性神經抗體的 PNS。（四）無論典型或非典型的 PNS 伴隨有良好表徵的腫瘤性神經抗體，但未發現癌症，例如 Anti-Hu、Yo、Ri、CV2、Ma2、amphiphysin。

二、可能的 PNS (Possible PNS）

（一）存在上述的典型 PNS，不存在腫瘤性神經抗體，也沒有發現腫瘤，但是具有高度發生腫瘤的風險。（二）典型或非典型的 PNS，沒有腫瘤，但是具有部分表徵的腫瘤性神經抗體。（三）未出現腫瘤性神經抗體的非典型 PNS，但是在2年內被診斷出癌症。

三、排除 PNS

檢測出腫瘤性神經抗體，並不必然意味會有腫瘤存在，因為也有可能發生非屬腫瘤伴生神經症候群的自體免疫疾病，例如：

（一）在 Lambert-Eaton myasthenic syndrome (LEMS) 的P/Q type voltag-gate calcium channel 抗體。（二）Anti-NMDA 受體腦炎的 NMDA 受體抗體。（三）某些邊緣性腦炎亞群 (subgroup of limbic encephalitis) 的 AMPA 受體抗體。（四）自主神經病變的 ganglionic acetylcholine 受體抗體。（五）癌症相關性視網膜神經病變的 recoverin 抗體。（六）伴隨有頑固性癲癇的 gamma-aminobutyric acid A (GABA-A) 受體抗體。（七）某些邊緣性腦炎亞群 (subgroup of limbic encephalitis) 的 Leucine rich glioma inactivated 1 (LGI1) 抗體。（八）重症肌無力的 acetylcholine 受體抗體。

圖一 依診斷證據力區分之 PNS 診斷流程¹

肆、PNS 發生率²

較常見的 PNS 有兩種，一是 Lambert-Eaton myasthenic syndrome (LEMS)，於非小細胞肺癌病人的發生率約3%；二是重症肌無力 (myasthenia gravis；MG)，於胸腺瘤病人發生率15%。大約有9%非小細胞肺癌會伴隨一種或多種 PNS (大部分是LEMS、感覺神經病變和邊緣性腦炎)；其他實體瘤的 PNS 發生率則低於1%。

與惡性單株丙種蛋白病變有關的漿細胞病約有5-15%會發生腫瘤伴生性周邊神經病變 (paraneoplastic peripheral neuropathies)；50%以上罕見的骨硬化型骨髓瘤 (rare osteosclerotic form of myeloma) 會發展出運動神經為主的腫瘤伴生周邊神經病變 (predominantly motor paraneoplastic peripheral neuropathy)；各式的骨髓瘤但通常是骨硬化型的病人會發展出與 POEMS 症候群相關，且嚴重、對稱的感覺運動神經病變合併肌萎縮。

伍、抗體的篩查²

良好表徵抗體主要對抗的是細胞內抗原，而且這些抗體都能從血清中偵測到。只有少數的病例無法從血清中測得，而必須抽取腦脊髓液。相反的，通常是以腦炎為主的對抗細胞表面或神經突觸抗原的抗體，大都存在腦脊髓液，血清中的陰性可能造成誤判。因此，除了抗原是決定檢測標的 (血清、腦脊髓液) 的主要因素，疾病的期別也可能是影響因素。以抗 NMDA 受體腦炎為例，有15%病人能從腦脊髓液測到抗體，但無法從血清中測到抗體。這個例子提醒我們，對於抗 NMDA 受體腦炎、抗 AMPA 受體腦炎及抗 GABA-B 腦炎等疾病，腦脊髓液的抗體檢測對於疾病正確的診斷有非常重要的角色。

有若干原則可以在抗體檢測時，提供參考：一、有一些抗體，例如在僵體症候群 (Stiff-person syndrome) 病人的 amphiphysin 抗體，通常意謂著病人帶有潛在的腫瘤；相反的，若是僵體症候群病人帶的是 GAD 抗體 (glutamic acid decarboxylase)，則鮮少發生癌症。二、沒有 PNS 的癌症病人，可能帶有腫瘤性神經抗體，但其效價通常不高。三、一種 PNS 可能有多種關連的腫瘤性神經抗體；相反的，一種腫瘤性神經抗體也可能與多種 PNS 有關連。四、在小細胞肺癌的病人，可能會發現數種腫瘤性神經抗體。

PNS 的診斷絕對不是容易的事情，臨床症狀的觀察、免疫學檢查或是 MRI、PET、脊椎穿刺或是電生理學檢查，都有助於協助診斷。表現在周邊神經系統的 PNS，例如 LEMS、重症肌無力、神經性肌僵直 (Neuromyotonia) 或是皮肌炎，都是具有電生理特性的 PNS，一旦確立 PNS 的類別，也有助於尋找潛在腫瘤。例如 LEMS 的關連器官是肺臟 (小細胞肺癌) ，重症肌無力與胸腺癌相關。

陸、PNS 的治療²

由於 PNS 的原因主要來自於腫瘤引起的免疫反應，所以有兩個免疫學的基本治療策略可以提供思考：一、治療癌症以移除導致免疫反應的抗原；二、抑制免疫系統的免疫反應。基本上，因細胞內抗原導致腫瘤性神經抗體的 PNS，主要是T細胞的細胞毒殺免疫反應。對細胞表面抗原或突觸抗原產生抗體的 PNS 主要是B細胞的體液免疫反應；通常對於體液免疫反應的治療效果會比T細胞的毒殺免疫反應來得好。

對於 PNS 治療，尚缺乏經臨床試驗實證的藥物療法，能夠採行的治療策略如下：一、血漿置換術；二、給予免疫球蛋白；三、類固醇的脈衝治療；四、藥物：cyclophosphamide 及或 rituximab。另外也有少數的藥物對於特定的 PNS 症狀治療或緩解可能有幫助，例如3,4DAP (3,4-diaminopyridine；amifampridine) 可治療 LEMS³。

柒、討論與結論

腫瘤伴生神經症候群 (paraneoplastic neurologic syndrome；PNS) 非常罕見，即使對此疾病有興趣的神經科醫師投予關注，所蒐集到的案例仍相當貧乏。以 PNS Euronetwork 為例，由11個歐盟國家的20個會員組成，從2000年1月1日至2008年12月31日，總共8年的時間蒐集了979個 PNS 病例，這個 PNS 資料庫應該也是目前全球最完整的 PNS 病例資料庫⁴。由此可看出，PNS 的稀有性。對 PNS 研究的困難在於既有神經學症狀，可能又有精神疾病的臨床表現，再加上可能有腫瘤參與其中，過去相當多的病人遊走在神經科、腫瘤科及精神科間，但是無法得到正確的診斷。在數年前，我國曾有神經專科醫師，向衛生福利部提報將 Lambert-Eaton myasthenic syndrome (LEMS) 列為罕見疾病。但是衛生福利部審議後，決定排除所有與癌症有關的罕見疾病，因此 PNS 未來得到法規上的協助與豁免的機會不會太高。但由於 PNS 對於多數臨床醫師還是相當陌生，能夠使用的工具也不多，血清學的腫瘤性神經抗體的檢測還處於相當不普及的狀態，藥師身為臨床醫療成員的一份子，對於PNS若能多一點關注，應有助於未來對疾病的瞭解與治療上的進展。