腫瘤伴生徵候群 (paraneoplastic syndrome；簡稱 PNS) 出現的症狀和腫瘤發生部位以及遠端轉移處無關。癌症病人發生 PNS 的發生率將近8%，但一般認為此百分比被低估。所有癌症中以小細胞肺癌最常出現此徵候群，PNS 可影響全身系統，其中最明顯的是內分泌、神經、造血系統。本文將就這三個系統的 PNS 做詳細的說明。醫療人員在面對癌症病人出現任何症狀時，應將 PNS 銘記在心，及早辨識出 PNS 作正確的治療以增進患者的生活品質。

關鍵字：腫瘤伴生徵候群、paraneoplastic syndrome

壹、前言

腫瘤伴生徵候群 (PNS) 出現的症狀和腫瘤發生部位以及遠端轉移處無關，但與腫瘤本身有關，其發生機轉有二：一、腫瘤分泌異常的生物活性物質，例如賀爾蒙、胜肽、細胞激素；二、抗腫瘤抗體對抗自身正常組織。癌症病人發生 PNS 的發生率將近8%，但一般認為此百分比被低估¹。所有癌症中以小細胞肺癌最常出現此徵候群，其他常見的癌症有胸腺瘤、淋巴瘤、婦科癌症、乳癌。PNS 可影響全身系統，其中最明顯的是內分泌、神經、造血系統。本文將就這三個系統的 PNS 做詳細的說明。

貳、腫瘤伴生徵候群 (PNS)

一、內分泌系統 PNS

（一） 不適當抗利尿激素分泌^1,2

臨床特徵如同不適當抗利尿激素分泌症候群 (syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion；SIADH)，出現低張性等容積低血鈉 (hypotonic euvolemic hyponatremia)。低張性即低滲透壓 (osmolality)，若血清出現低滲透壓及低鈉，而尿液滲透壓卻偏高時，應懷疑是 SIADH 引起。SIADH 的臨床症狀和血鈉下降的程度及速度有關，其症狀可從疲倦、頭痛、噁心、嘔吐、注意力不集中、跌倒、意識混亂，進展到抽搐、呼吸停止、昏迷、死亡。由於癌細胞分泌 ADH 引起 SIADH，最常見的癌症是小細胞肺癌。治療方面，除了針對癌症本身治療外，可採取限制每日水份攝取量約800 mL、給予利尿劑 furosemide；對於已出現嚴重低血鈉症狀者應投予3% NaCl，但要注意血鈉上升不可太快，否則會造成橋腦脫髓鞘 (demyelination) 引發四肢癱瘓。起初24小時血鈉上升不可超過8-12 mmol/L，一旦血鈉值超過120 mmol/L 時則應停止給予3% NaCl 而改用0.9% NaCl (生理食鹽水)²。對於限水無效且症狀並不嚴重的 SIADH 患者可選擇 vaptans 類藥物，美國 FDA 通過口服 tolvaptan 和靜脈注射 conivaptan。這類藥物的機轉是拮抗 ADH 作用於腎收集管，如此可增加水份的排除。使用 vaptans 類藥物時不需要限水，由於其血鈉的變化無法準確預測且可能快速上升，因此使用期間要頻繁監測血鈉值，建議初次使用應住院給藥。目前沒有足夠資料支持 vaptans 類藥物用於治療嚴重低血鈉症狀患者，這群病人仍應選擇3% NaCl。

（二）Cushing syndrome¹

由於腫瘤分泌 ACTH 引起 Cushing syndrome，最常見的癌症是小細胞肺癌和支氣管類癌 (carcinoid)。檢測24小時尿液中游離態皮質醇 (free cortisol) 含量會發現是正常上限值四倍以上。臨床表現為圓臉、水牛肩、月經經期改變、高血壓、毛髮增多、近端肌肉無力、皮膚出現紫色條紋。治療方面，除了針對癌症本身治療外，可選擇藥物有 ketoconazole、metyrapone、mitotane。

（三）低血糖^1,3

有別於胰臟胰島細胞瘤 (insulinoma) 分泌胰島素造成低血糖；PNS 之低血糖乃是因為癌細胞產生 IGF-2 (insulin-like growth factor 2) 所致。引起低血糖 PNS 最常見的癌症是源自間質細胞的腫瘤，例如肉瘤、間皮瘤 (mesothelioma)；其次是源自上皮細胞中的肝細胞癌、胃腸道癌症³。治療方面，除了針對癌症本身治療外，當下應立刻補充葡萄糖，嚴重低血糖者應給予升糖素 (glucagon) 1 mg。

（四） 高血鈣¹

晚期癌症病人將近10%會出現高血鈣，這些病人的預後差，30天內死亡率高達50%¹。絕大部份是因為腫瘤分泌副甲狀腺相關蛋白質造成血鈣上升，最常見於鱗狀細胞癌 (特別是肺)；此外骨轉移也是機轉之一，常見於乳癌、多發性骨髓瘤、淋巴瘤。高血鈣的臨床症狀往往開始時並不明顯，症狀的嚴重度與血鈣的濃度也不成正比；症狀有夜尿、多尿、口乾、厭食、疲倦、噁心、嘔吐、脫水、便秘、腹絞痛、腸阻塞、腎衰竭、昏睡、意識改變、昏迷。要注意測得的血鈣值必須經由白蛋白的校正後才是正確的血鈣值，其公式為：校正後的血鈣值 (mg/dL) = 測得的血鈣值 (mg/dL) + [0.8 x (4.0-白蛋白的濃度 (mg/dL)]。治療方面，除了針對癌症本身治療外，應持續給予生理食鹽水，對於血鈣濃度超過11.0 mg/dL 者健保給付雙磷酸鹽類藥物 clodronate、pamidronate、zoledronate、ibandronate。長期使用雙磷酸鹽類藥物要特別小心下顎骨壞死的發生，用藥期間進行任何牙科處置一定要告知牙科醫師自己正在使用此類藥物。引起內分泌系統的腫瘤伴生徵候群之相關癌症 (表一)。

 

表一 引起內分泌系統的腫瘤伴生徵候群之相關癌症^1,3

 

二、 神經系統 PNS^1,4

引起神經系統 PNS 最常見的癌症為小細胞肺癌、多發性骨髓瘤、淋巴瘤、胸腺瘤。自體免疫機轉是最有可能的致病原因，即對抗腫瘤的抗體去攻擊人體神經系統上的抗原，治療除了針對癌症本身外，通常是使用免疫抑制劑，例如類固醇、azathioprine、cyclosporine A 或化療藥物 cyclophosphamide，也可選擇 IVIG、rituximab、血漿置換。神經系統 PNS 的診斷並不容易，是屬於排他診斷，必須在排除其他一切可能的因素後才能下此診斷。神經系統 PNS 之發生部位可以在中樞神經系統，包括主要侵犯大腦邊緣系統 (limbic system) 的邊緣性腦炎，其臨床特徵有情緒改變、幻覺、失憶、抽搐；以及小腦病變其臨床特徵與小腦功能失調相關，例如步態不穩、發聲困難、複視、暈眩。神經系統 PNS 也可以侵犯周邊神經系統，包括亞急性周邊神經病變，病人出現感覺異常、疼痛、深層肌腱反射減弱或喪失；自主神經病變引起交感、副交感、腸道神經功能障礙，其症狀有姿勢性低血壓 (orthostatic hypotension)、便秘、瞳孔光反射遲鈍、吞嚥困難、心律不整等；以及發生在神經肌肉接合處，包括 Lambert-Eaton 肌無力症候群和重症肌無力 (myasthenia gravis)。Lambert-Eaton 肌無力症候群的臨床特徵為下肢近端肢體無力、疲倦、膈肌無力 (diaphragmatic weakness)，眼球運動與吞嚥功能影響程度小，大部份病人在後期會出現自主神經功能異常 (眼瞼下垂、勃起困難、口乾)。大多數病人的血中可測得鈣離子通道抗體 (anti-VGCC; anti-voltage-gated calcium channel)。而重症肌無力的臨床表現為眼球肌和肢體肌肉無力、膈肌無力，抽血檢查可測得乙醯膽鹼接受器抗體 (anti-AchR; anti-acetylcholine receptor)。胸腺瘤病人中約50%會有重症肌無力的症狀，而重症肌無力患者中有15%會發現有胸腺瘤⁴。引起神經系統的腫瘤伴生徵候群之相關癌症 (表二)。

三、造血系統 PNS

（一） 單純紅血球再生不良 (pure red cell aplasia, PRCA)¹

病人出現嚴重貧血及其相關症狀(臉色蒼白、呼吸喘、疲倦、昏厥)。最常見於胸腺瘤，通常將腫瘤切除後即可得到緩解。對於頑固性 PRCA 病人可採用血漿置換、脾臟切除、rituximab、免疫抑制劑。

（二） 白血球增多症^1,5-7

約15%的實質固態瘤 (solid tumor) 患者會出現白血球增多症¹，此時要和感染、白血病 (leukemia) 做鑑別診斷。白血球數通常增加至1萬2千~3萬/µL，有些癌症病人甚至可超過5萬/µL¹。其機轉最有可能是因為腫瘤產生顆粒性白血球聚落刺激因子 (granulocyte colony-stimulating factor，G-CSF) 所致。相較於未發生白血球增多症的癌症病人，出現白血球增多症的癌症患者其疾病預後差，特別在婦癌和非小細胞肺癌^5-7。

（三） 血小板增多症^1,8,9

血小板數大於40萬/µL 者有約35%是癌症病人¹。出現血小板增多症對於癌症病人來說也是一個不好的預後因子^8,9。其機轉被認為和腫瘤分泌細胞激素 (cytokine) 有關，尤其是 IL-6 (interleukin 6)¹。

參、結論

醫療人員在面對癌症病人出現任何症狀時，應將腫瘤伴生徵候群 (PNS) 銘記在心，及早辨識出 PNS 作正確的治療以增進患者的生活品質。