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Vol. 33 No.3
Sep. 30 2017
中華民國一○六年九月三十日出版

Gentamicin 同時造成耳與腎毒性的案例討論


國泰綜合醫院藥劑科藥師 吳庭青、高啟蘭、黃婉翠
國泰綜合醫院感染科醫師 陳立羣

摘要

Gentamicin 是屬於 aminoglycosides (AMG) 的抗生素,耳毒性和腎毒性是常見的副作用之一,其中耳毒性又可分為影響聽力的耳蝸毒性和平衡相關的前庭毒性。本文藉由因 gentamicin 過量同時造成耳毒性和腎毒性的案例報告,進行相關文獻回顧以探討不良反應的機轉及相關危險因子。文獻指出腎毒性或耳毒性的發生,可能與 gentamicin 的使用療程與累積劑量有關,危險因子包含高齡、腎功能不全、脫水與併用腎毒性藥物。本案例疑似自行使用 gentamicin 長達1個月,進而產生藥物相關的急性腎衰竭與感覺神經性聽力障礙,顯示潛藏的藥物濫用風險。因使用 gentamicin 同時產生耳毒性與腎毒性的案例實屬少見,藉由此案例報告和文獻回顧,再次提醒臨床工作者使用此藥須更謹慎小心。

關鍵字: 耳毒性、腎毒性、危險因子、gentamicin、ototoxicity、nephrotoxicity

壹、前言

Gentamicin 是屬 於 aminoglycosides (AMG) 的抗生素,在1963年代被發展出來1。抗菌機轉是藉由與細菌核糖體的30S 亞單位結合來抑制蛋白質合成。其抗菌範圍包含格蘭氏陰性菌和部分陽性菌,而對厭氧菌是完全沒有抗菌活性。當同時使用 AMG 和 beta-lactam 類抗生素則能產生協同作用,對抗單用 AMG 抗菌活性不足的感染。

雖然 AMG 有較廣的抗菌範圍,然而因其腎毒性和耳毒性的副作用,漸漸被其他新發展出的抗生素取代,現在已很少單獨用來治療格蘭氏陰性菌感染,目前 AMG 多與其他抗生素併用,藉由擴大抗菌範圍和產生協同作用的機轉,治療多重抗藥的嚴重感染2,3。回顧文獻發現使用 gentamicin 同時產生耳毒性與腎毒性的案例並不常見,透過此案例報告,除了提醒臨床工作者使用此藥須更謹慎小心外,也顯現出病人藥物誤用或濫用造成的嚴重後果,仍待臨床工作者與病人更多的溝通與衛教來改善。

貳、案例

43歲女性,有10年以上風溼性關節炎、僵直性脊椎炎、精神官能性憂鬱症及燙傷後植皮手術之病史,皆未規則服藥,2015/2/2因發燒、喉嚨痛、肌肉痠痛、腹痛、血便且排尿困難至急診。檢查數據血紅素偏低 (Hb = 5.6 g/dL),白血球偏高 (WBC = 27410/uL),尿素氮偏高 (BUN = 216 mg/dL),血清肌酸酐偏高 (SCr = 18.07 mg/dL),收住院治療。由病史得知,病人於2個多月前因左腿3度燙傷至整形外科門診進行清瘡,並從右大腿取出大小7 cm x 5 cm 的皮膚,進行分層植補術 (STSG)。自述由於取皮處的傷口持續癒合不佳,便至診所就診並要求 gentamicin 注射,之後拿取 gentamicin 注射劑自行回家施打,1天約注射4次,斷斷續續地使用約1個月,然而病人記憶混亂,無法交代更詳細的劑量與用法。2015/2/3進行藥物血中濃度監測,發現 gentamicin 高達9.8 μg/mL,此時 SCr = 18.11 mg/dL,BUN = 209 mg/dL,安排病人接受血液透析治療,共進行4次,住院第15天病情穩定出院。住院期間持續追蹤 gentamicin 血中濃度,2015/2/4為6.29 μg/mL、2015/2/6為4.25 μg/mL。經治療後 SCr 濃度於2015/2/17出院時已降至4.67 mg/dL。後續門診追蹤約1個半月後恢復至正常 (SCr = 1.26 mg/dL)。另一方面由於病人住院期間主訴有頭暈、耳痛、重聽的情形,於是會診 ENT,2015/2/12經聽力檢測發現非對稱性感覺神經性聽力障礙 (sensorineural hearing loss)(圖一),病人之後平均1-2個月回耳鼻喉科門診追蹤治療,直至2016/3/28最後一次回診,聽力都沒有恢復,其他相關檢驗記錄(表一)。

 

 

圖一 病人的聽力檢查報告

表一 住院期間檢驗值

 

由圖一可看出左耳和右耳在高頻區的聽力明顯下降,骨導和氣導的缺損程度相當,符合感覺神經性聽力障礙的特徵,從Y軸發現右耳可聽到的分貝較左耳又再差了一些,嚴重度達重度聽力損傷。

參、討論

腎毒性和耳毒性皆是使用 AMG 類抗生素常見的副作用。根據研究,使用 AMG 發生腎毒性的機率約10-25%,此腎毒性大多是可逆的,可能的機轉分成腎小管毒性、減少腎絲球過濾和減少腎血流3個層面。由於影響了腎小管的再吸收,造成電解質不平衡以及有機離子被分泌到尿液中3。AMG 導致的急性腎衰竭一開始的表現可能是血中濃度上升,大約在用藥一週左右 SCr 開始上升4。研究發現每增加1天 gentamicin 的治療,平均減少0.5%的估計內生性肌酸酐清除率5。典型 gentamicin 造成的腎毒性是非寡尿型的急性腎衰竭,並伴隨低血鉀、低血鎂、低血鈣、蛋白尿以及血中肌酐酸濃度增加,大約在停藥4到6週腎功能慢慢恢復正常6

使用 AMG 的病人約20%造成聽力損傷,其中2-5%的損傷具臨床顯著意義4。AMG 造成的耳毒性為不可逆,分為耳蝸毒性 (cochleotoxicity) 和前庭毒性 (vestibulotoxicity)。耳蝸毒性一開始可能先有耳鳴、耳內壓力上升感,甚至造成永久性的聽力喪失,其損害一開始先喪失高頻率的聽力,屬於感覺神經性聽力障礙。前庭毒性造成眩暈、運動失調、嘔吐,有時伴隨眼球震顫。耳毒性的機轉為 AMG 在內耳產生自由基,使粒腺體失去功能,進而造成耳內的毛細胞失去再生能力。研究發現若粒腺體的基因組中產生 A1555G 突變者,由於突變造成粒腺體的 rRNA 結構變得近似 E. coli 的16S rRNA,特別容易產生 AMG 造成的耳毒性。此基因突變的人口在西班牙、中國以及阿拉伯以色列國家可高達15-30%7

AMG 引起的腎毒性或耳毒性的常見危險因子有遺傳、高齡、腎功能不全、較長療程、高劑量、高藥物血中濃度與合併腎毒性藥物使用 (表二)4。本案例可能的危險因子包含較長療程、高累積劑量與高藥物血中濃度。臨床上為減少相關不良反應之發生,建議 gentamicin 波谷血中濃度 (trough) 應控制在2 μg/mL 以下,考量到每個個體之藥物動力學不同導致的血中濃度難以預測,有些文獻更保守的建議將波谷濃度控制在1 μg/mL 以下4,8。本案例入院後15小時測得的血中濃度仍高達9.8 μg/mL,合併低血鈣、蛋白尿、SCr 的上升,以及兩個月後腎功能才恢復正常 (SCr = 1.26 mg/dL), 除了顯示有累積劑量過高的可能外,也使 gentamicin 與腎和耳的不良反應關聯性大增。由於病人先前有長期低血鉀的情形,無法得知入院時的低血鉀是由藥物造成,亦或是疾病引起的。雖然典型 gentamicin 引起的急性腎衰竭大多沒有尿量減少的現象,然而少有案例報導使用 gentamicin 一個月之久的情形。由於腎功能惡化到一定程度便會發生寡尿,也解釋了病人長期使用 gentamicin 造成寡尿是病程進展的結果。雖然本案例也有可能併用其他造成腎毒性藥物,如非類固醇發炎藥 (NSAIDs),但病人未發生典型 NSAIDs 造成急性腎衰竭常伴隨的高血鉀9,因此排除造成此次腎損傷之可能。

 

表二 Gentamicin 引起耳毒性與腎毒性之危險因子

 

近來國外有一篇 gentamicin 同時造成腎毒性和耳毒性的案例報導6,與本案比較如 (表三)。可以見到兩者都有電解質失衡與蛋白尿的症狀,且腎功能需要一段長時間才能恢復,而耳毒性皆為不可逆之傷害。回顧本案例,經 Naranjo score 評估 (表四) 得分為七分,顯示藥物造成的不良反應是極有可能 (probable/likely)。

 

表三 本案例與相關文獻之比較

表四 Naranjo score

 

肆、結論

AMG 造成的腎毒性或耳毒性的發生通常是可以預防的,本案例因精神方面病史因素,恐是醫療人員難以溝通的主因,才造成此不良反應。因此醫療人員更應加強對此類病人相關副作用的衛教,以避免藥物之濫用以及其造成的藥物不良反應,衛教內容如下:一、氨基糖苷類 (Aminoglycosides) 是一種抗生素,請依醫師的指示使用。不當的使用可能會造成抗藥性與副作用,如耳毒性和腎毒性。二、依醫師指示完成療程即丟棄藥品,勿自行增減量或延長使用時間。三、使用藥物期間,若產生暈眩、聽力減退、水腫、噁心、無力等症狀,請盡速告知醫師。

 

 

A Case Report: Gentamicin Induced Ototoxicity and Nephrotoxicity Concurrently

Ting-Ching Wu1, Li-Ching Chen2, Chi-Lan Kao1, Wan-Tsui Huang1Department of Pharmacy of Cathay General Hospital1Department of Internal Medicine Division of Infectious Disease of Cathay General Hospital2

Abstract

Gentamicin, an aminoglycoside (AMG) antibiotic, is associated with the well-known adverse effects of ototoxicity and nephrotoxicity. AMGs were ototoxic agents known to cause diverse cochleotoxic and vestibulotoxic effects, resulting in irreversible hearing loss and disequilibrium. We reviewed the literature on the overdose of gentamicin aims to evaluate the evidence on gentamicin-induced ototoxicity and nephrotoxicity, particularly in terms of its mechanism and predisposing risk factors. Gentamicin-induced ototoxicity and nephrotoxicity were reported in patients following the duration of treatment and cumulative dose of gentamicin therapy. There are a number of different risk factors which could accelerate or potentiate the occurrence of gentamicin-induced ototoxicity and nephrotoxicity, with the most documented risk factors being advanced age, renal impairment, dehydration, and concomitant treatment with other nephrotoxic drugs. In this case, a woman was self-administered gentamicin home. Her case demonstrates that she had experienced both gentamicin-induced ototoxicity and nephrotoxicity after one month of this treatment. As there is always a risk of adverse effects associated with gentamicin, regardless of the co-occurrence of gentamicin-induced ototoxicity and nephrotoxicity is rare, it should be given only as recommended by antibiotic guidelines. Therefore, the importance of dose optimization of gentamicin for therapy cannot be overlooked.

參考資料:

1. Weinstein MJ, Luedemann GM, Oden EM, et al: Gentamicin, a new broad-spectrum antibiotic complex. Antimicrob Agents Chemother (Bethesda).1963; 161: 1-7.

2. Robert M. Kliegman MD, Bonita F. Stanton MD, Joseph W. St Geme MD and Nina F. Schor MD, PhD (2016) Nelson Textbook of Pediatrics(Edition 20) Copyright © 2016 by Elsevier, Inc.

3. Wargo KA, Edwards JD: Aminoglycoside-induced nephrotoxicity. J Pharm Pract.2014 Dec; 27(6): 573-7.

4. Hanberger H, Edlund C, Furebring M, et al: Rational use of aminoglycosides - review and recommendations by the Swedish Reference Group for Antibiotics (SRGA). Scand J Infect Dis.2013; 45(3): 161-75.

5. Buchholtz K, Larsen CT, Hassager C, et al: Severity of Gentamicin's Nephrotoxic Effect on Patients with Infective Endocarditis: A Prospective Observational Cohort Study of 373 Patients. Clin Infect Dis. 2009 1;48(1):65-71.

6. Akinbodewa AA, Okunola O: Concomitant gentamicin-induced nephrotoxicity and bilateral ototoxicity. Niger J Clin Pract. 2016; 19(4): 563-66.

7. Selimoglu E: Aminoglycoside-induced ototoxicity. Curr Pharm Des. 2007; 13(1): 119-26.

8. Uptodate:http://www.uptodate.com/contents/dosing-and-administration-of-parenteral-aminoglycosides?source=search_result&search=gentamicin+monitoring&selectedTitle=5~145# (Access: 2016/07/19)

9. Haragsim L, Dalal R, Bagga H, et al: Ketorolac-induced acute renal failure and hyperkalemia: report of three cases. Am J Kidney Dis. 1994 Oct; 24(4): 578-80.

 

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