背景：目前研究發現體重過重或肥胖的懷孕婦女在妊娠期間發生併發症的風險較高，對胎兒的生長和發育也可能造成影響，雖然妊娠期間飲食與運動的介入可減少體重增加，但對併發症風險卻未明顯降低，因此本研究利用系統性回顧與統合分析的方法期望確立 metformin 介入肥胖懷孕婦女的體重控制與對胎兒之影響。

方法：主要搜尋四種資料庫 (PUBMED、MEDLINE、Cochrane library 和 Embase) 進行系統性回顧，納入條件為懷孕12週以上、BMI 大於30 kg/m²、使用 metformin 和測量相關結果的隨機對照試驗文獻，排除條件為對照組介入使用非安慰劑、有糖尿病或多囊性卵巢症候群病史與無相關測量結果者，納入文獻使用 Cochrane risk of bias 評估文獻品質，Revman 5.3.5進行統合分析，最後以森林圖呈現 metformin 對體重控制效果、子癲前症發生率和胎兒出生體重 (Z-score) 之相關性。

結果：符合納入條件共兩篇文獻，統合分析的結果發現肥胖懷孕婦女使用 metformin 在懷孕期間的體重平均減少1.31公斤 (MD = -1.31, 95%CI -2.03 to -0.58)，降低了70%在妊娠期間發生子癲前症的風險 (RR = 0.30, 95%CI 0.15 to 0.63)，並且對胎兒體重無明顯的影響 (MD = -0.06, 95%CI -0.21 to 0.08)。

結論：Metformin 可降低肥胖懷孕婦女在妊娠期間的體重增加及發生子癲前症的風險，且對胎兒的出生體重無明顯的降低，但由於目前相關研究數量仍然有限，未來仍需進一步研究，才能對療效與安全性做更深入的探討。

關鍵字： metformin、孕婦、體重控制、子癲前症

壹、前言

肥胖懷孕婦女在懷孕過程中發生妊娠糖尿病、高血壓、或子癲前症的風險較高，且易增加胎兒生長過度、先天性發育異常或胎兒死亡的風險¹，所以肥胖婦女在懷孕期間體重的控制更顯得重要。目前妊娠體重控制介入方式以飲食與運動為主，雖有研究證明飲食與運動的介入結果對於體重控制有一定的效果，但對併發症的風險降低並不明顯²，所以使用藥物達到孕婦減重的目的，是一個可以深入探討的議題。

在台灣合法使用的減重藥品目前只有 orlistat，但是孕婦禁止使用，因為 metformin 廣泛的用在婦女妊娠糖尿病的治療，研究顯示妊娠糖尿病除了胰島素之外，metformin 也具有良好血糖控制效果，同時在妊娠糖尿病的治療案例經驗中發現其接受治療者有較低的體重增加和胎兒生長過度的風險³，但用於無妊娠糖尿病之肥胖懷孕婦女的體重控制效果與對胎兒之安全性，在目前研究證據仍然有限。

本身肥胖懷孕婦女在懷孕過程中發生併發症的風險較高，在妊娠過程中體重控制也更顯得重要，所以我們搜尋相關文獻以系統性回顧與統合分析的方法確認 metformin 對懷孕婦女體重控制及胎兒的影響。

貳、研究目標

整合相關文獻確立口服降血糖藥物 metformin 對過重或肥胖懷孕婦女的體重控制效果與胎兒之影響。

參、方法

一、搜尋策略

針對 PUBMED、MEDLINE、Cochrane Library 和 Embase 進行系統性文獻回顧至2016年11月，使用關鍵字為[(pregnancy OR pregnant) and (obese OR obesity OR overweight) and metformin]，並搜尋臨床試驗登記平台 (http://www.clinicaltrial.gov) 追蹤是否有正在進行的相關試驗，檢索過程中未針對語言、種族與出版年限加以限制。

二、文獻篩選

由兩位審查者根據納入與排除條件進行文獻篩選，納入條件為懷孕12週以上、身體質量指數 (BMI) 大於30 kg/m²、使用 metformin 介入、測量相關結果 (體重、併發症、對胎兒影響) 之隨機對照試驗文獻，排除條件為對照組非安慰劑者、有糖尿病和多囊性卵巢症候群病史和無法取得相關結果與全文者，所搜尋到的文獻經兩位審查者分別審核，一致認為符合收錄標準者則納入分析，當兩位審查者有異議時，則參考第三位審查者意見決定。

三、文獻品質

隨機對照試驗文獻之品質由兩位獨立審查者分別評估，使用 Cochrane risk of bias tool 評估五大面向：選擇性偏差 (Selection bias)、通報性偏差 (reporting bias)、執行性誤差 (performance bias)、偵測性偏差 (detection bias) 與耗損性偏差 (attrition bias)。

四、資料合併與統計

符合條件之隨機對照試驗文獻，因為各研究之受試者人數、年齡、特質、介入藥物等相似性高，在研究結果之資料合併方式主要使用固定效應模式 (fixed effect model) 進行合併，研究間的異質性以 Cochrane's Q test 和 I² square 表示，當 P < 0. 1或 Q/df > 1表示存在異質性，異質性程度以 I² square 呈現，分為 < 2 5%(低異質性)、介於25-50%(中異質性) 和 > 5 0%(高異質性)。主要結果為連續變項以 Mean、SD 與95%信賴區間呈現，次族群分析結果以 RR 與95%信賴區間呈現，各研究結果使用軟體 RevMan (version: 5.3.5) 進行統合分析，並以森林圖 (forest plot) 呈現。

肆、研究結果

一、文獻基本特性

針對 PUBMED、MEDLINE、Cochrane Library 和 Embase 進行系統性文獻搜尋，共搜尋到700篇文獻，排除瀏覽標題發現與研究主題不符658篇，剩下42篇文獻中因非隨機對照研究有16篇，重複文獻14篇，動物試驗2篇，評估指標與研究主旨不符者有8篇，均予以排除，最後符合條件文獻共兩篇，文獻檢索過程 (圖一)。最後納入分析之文獻，族群平均年齡為30歲，平均懷孕週期為14週，身體質量指數 (BMI) 為30 kg/m²以上，在藥品 metformin 介入部分，起始劑量每天使用劑量為500-1000毫克，最終每天使用劑量為2500-3000毫克，藥物介入時間至生產前，文獻基本特性 (表一)。

二、文獻品質

使用 Cochrane risk of bias tool 進行品質評估，文獻品質結果 (圖二)。

 

三、主要臨床指標

主要臨床指標：（一）孕婦減重效果，2篇文獻統合分析結果發現 (圖三)，懷孕期間使用 metformin 介入減重，平均可降低妊娠期間的體重增加1.3公斤 (MD = -1.3, 95%CI -2.03 to -0.58)。（二）懷孕期間使用 metformin 介入減重對胎兒體重影響，2篇文獻統合分析結果 (圖四)，發現懷孕期間使用 metformin 介入減重，對胎兒出生體重 (Z-Score) 並沒有明顯影響 (MD = -0.06, 95%CI -0.21 to 0.08)。（三）懷孕期間使用 metformin 介入減重對於子癲前症發生率，2篇文獻統合分析結果 (圖五)，發現懷孕期間使用 metformin 介入減重，對子癲前症發生率可減少發生70%發生子癲前症的風險 (RR = 0.30, 95%CI 0.15 to 0.63)。

 

 

伍、討論

一、Metformin 減重效果

Metformin 是第二型糖尿病的第一線用藥，並可用於妊娠糖尿病的替代治療，藥品的作用機轉為改善胰島素的敏感性，並作用在其他血糖調控組織 (如：骨骼肌與脂肪組織)，所以除了有血糖控制效果外，也具有降低膽固醇與減重的作用⁴。

在2005年 Levri et al 發表的系統性回顧研究中針對過重或肥胖的成年人使用 metformin 介入體重控制之成效⁵，因收納研究的人數太少、受試者基本特性和研究設計的差異，以致無法確立 metformin 介入減重的效果。2009年 Nieuwenhuis-Ruifrok et al 針對過重和肥胖的多囊性卵巢症婦女，使用 metformin 對體重控制進行系統性回顧與統合分析⁶，發現使用高劑量 metformin (> 1500 mg/day) 持續八週以上，可降低身體質量指數 (BMI) 0.98 kg/m² (MD = -0.98, 95%CI -1.51 to -0.45)，約降低體重的2.9%，2015年 Balsells et al 針對妊娠糖尿病懷孕婦女藥物治療 (metformin, glibenclamide 和 insulin) 所發表之系統性綜合分析文章中，發現使用 metformin 比 insulin 在懷孕期間體重平均可減少1.14公斤 (MD = -1.14, 95%CI -2.22 to -0.06)⁷，且使用 metformin 相較於 glibenclamide 對懷孕期間體重平均可減少2.06公斤 (MD= -2.06, 95%CI -3.98 to -0.14)，於本篇研究中發現使用 metformin 和未用藥相較下對懷孕期間體重平均可減少1.31公斤 (MD = -1.31, 95%CI -2.03 to -0.58)。

二、預防子癲前症發生

2015年 Balsells et al 對妊娠糖尿病懷孕婦女的藥物治療 (metformin, glibenclamide 和insulin) 進行系統性回顧與統合分析⁷，受試者皆於第二孕期後使用藥物治療，發現使用 metformin 相較於 insulin 或 glibenclamide 無明顯降低子癲前症發生風險[metformin v.s. insulin RR = 0.82(0.56 to 1.20), metformin v.s. glibenclamide RR = 0.95(0.28 to 3.25)]，在本篇研究統合分析結果發現，使用 metformin 可降低70%發生子癲前症的風險 (RR = 0.30, 95%CI 0.15 to 0.63)。

三、對胎兒的影響

（一）出生體重

在2015年 Balsells et al 對妊娠糖尿病懷孕婦女的藥物治療 (metformin, glibenclamide 和 insulin) 進行系統性回顧與統合分析⁷，發現 metformin 與 insulin 相比，並不會對胎兒體重造成明顯下降 (MD= -31.4g, 95%CI -86.5 to 23.6)，但相較於 glibenclamide，使用 metformin 則會使胎兒體重平均減少209克 (MD = -209g, 95%CI -314 to -104)，本篇研究統合分析結果發現，單純肥胖懷孕婦女使用 metformin 減重對胎兒體重 (Z-score) 無明顯的影響 (MD= -0.06, 95%CI -0.21 to 0.08)。

（二）安全性

2014年 Cassina et al 針對懷孕第一週期的多囊卵巢症婦女使用 metformin 造成胎兒生長缺陷的影響進行系統性回顧與統合分析⁸，發現使用 metformin 和未用藥相比，並不會增加發生胎兒生長缺陷的風險 (OR = 0.86, 95%CI 0.18 to 4.08)，在2015年 Balsells et al 對妊娠糖尿病懷孕婦女的藥物治療 (metformin, glibenclamide 和 insulin) 進行系統性回顧與統合分析⁷，受試者於第二孕期後使用藥物介入治療，發現使用 metformin 較 insulin 增加50%早產風險 (RR = 1.50, 95%CI 1.04 to 2.16)。

四、研究限制

本篇研究收納之隨機對照研究文獻雖然都呈現正向結果，但沒有對服藥遵醫囑性的監測有嚴謹的追蹤，所以每個受試者服藥情況可能不甚一致；再者針對單純肥胖懷孕婦女使用 metformin 介入文獻只有兩篇，納入人數有限，仍需考慮可能造成研究的偏誤。

五、結論

本篇研究結果發現肥胖懷孕婦女使用 metformin 可降低妊娠體重的增加與發生子癲前症的風險，且並不會對胎兒出生體重有明顯的影響，然而目前相關文獻與研究數量有限，未來仍需再進一步研究，才能有更多證據來對懷孕婦女用藥安全做更深入的探討分析。