近年來癌症人數逐年升高，胰臟癌位居國內十大癌症之一，針對胰臟癌的治療，外科手術及化學治療扮演了很重要的角色，但胰臟癌的預後不佳，整體來說患者五年存活率不到5%，手術切除是治癒的唯一機會，但超過80%的病人無法在初期被診斷且切除，雖然目前有很多藥物 (單一藥物或是合併藥物) 用於治療胰臟癌但療效不一，期待未來有更多的臨床試驗能更進一步的證實哪種藥物或組合，對於延長胰臟癌病人存活率是最有效益，以提供臨床照護最好的選擇。

關鍵字： 胰臟癌、手術、化學治療

壹、前言

根據104年衛生福利部統計國人癌症死亡人數為46,829人，占總死亡人數之28.6%，其中胰臟癌位居第八位，目前也已擠入十大癌症死因排名之一¹，雖然胰臟癌的發生率未明顯逐年增加，但死亡率卻不低，這代表了其惡性度相當高，在治療上極不易處理。

貳、胰臟癌介紹

一、流行病學

以美國為例，在2017年，估計有53,670人被診斷為胰臟癌，且有43,090人死於胰臟癌，是美國第四大癌症相關死亡的常見原因。

二、臨床分期

胰臟癌的分期一般是根據腫瘤大小、淋巴結是否有轉移以及遠處器官是否也有轉移來做決定，根據美國癌症聯合委員會 (AJCC) 第七版中所提出的胰臟癌分期共分為四期。

三、胰臟癌的診斷

（一）影像學診斷

1.腹部超音波檢查。2.電腦斷層掃描 (CT)。3.磁振攝影檢查 (MRI)。4.內視鏡逆行性膽管胰臟攝影術 (ERCP)。5.經皮穿肝膽管攝影術 (PTC)。

（二）血清學診斷

血清腫瘤標的或腫瘤相關的抗原在臨床上可用來輔助胰臟癌的診斷以及影響病人的預後，血清腫瘤標的對於胰臟癌其診斷正確率最高的是 CA19-9。雖然如此，這項腫瘤標的並不是胰臟癌所特有，而且通常在早期胰臟癌診斷是正常的。因此就個別而言，它並不是一個好的篩選工具。

參、胰臟癌治療

一、手術治療

胰臟癌的治療，主要還是以手術切除優先考慮，也唯有手術根除才有治癒的可能性。在胰臟癌處於早期還可進行手術切除時，有下列三種手術可進行選擇：（一）惠普爾手術 (Whipple's procedure) 又名胰十二指腸切除 (pancreaticoduodenectomy)。（二）胰臟尾部切除術 (distal pancreatectomy)。（三）全胰臟切除術 (total pancreatectomy)。

二、放射線治療

胰臟癌是一種對放射線反應較差的惡性腫瘤，目的在於暫時控制腫瘤進展。如果以化學藥物當作放射增敏劑再加上放射治療，對於不能切除腫瘤的病人，也是一種治療選擇。

三、藥物治療

（一）單一藥物治療 (Single-Agent Chemotherapy)

1.Fluorouracil (簡稱5-FU)：

Fluorouracil 是一種抗腫瘤抗代謝物，早在1995年就被認為是治療晚期胰臟癌的標準治療藥物。美國臨床腫瘤期刊 (JCO) 在1991年發表一篇第二期研究試驗指出使用 fluorouracil 的病人中位存活期約6.2個月，雖然當時也有其他化療藥物用於胰臟癌治療，但治療效果都不及 fluorouracil，藥物毒性方面主要是噁心、嘔吐及口腔炎，至於較嚴重如白小球低下、貧血、血小板低下則相對較少發生²。

2.Gemcitabine：

Gemcitabine 在細胞內被核苷激酶代謝成具有活性的雙磷酸鹽及三磷酸鹽核苷，因抑制 DNA 的生合成，而產生抑制癌細胞之作用。美國臨床腫瘤期刊在1997年有發表一項第三期臨床試驗是比較胰臟癌病人單獨使用 gemcitabine 及 fluorouracil 的療效，此試驗共收案126位病人分成兩組，研究結果指出以 gemcitabine 治療的組別有23.8%的病人能夠在臨床上產生所謂的 clinical benefit response，相較之下 fluorouracil 組只有4.8%，兩組藥物毒性大多屬於0-2級。Gemcitabine 對於胰臟癌其主要療效在於改善生活品質、減輕疼痛及稍微延長存活期，所以在1998年被美國食品藥物管理局 (FDA) 核准用於治療胰臟癌³。

3.S-1：

S-1經口服後會慢慢在體內轉換成 fluorouracil 進而發揮其抗癌效果。美國臨床腫瘤期刊於2013年發表一項第三期臨床試驗，為 S-1單一或合併 gemcitabine 使用於局部晚期或轉移性胰臟癌，此試驗最後納入832人並將隨機分配至三組，對照組為 gemcitabine，而另兩組治療組分別為 S-1單一治療及 S-1合併 gemcitabine。試驗主要目的為證實以 S-1單一治療之存活期不劣於 gemcitabine 單一治療以及 S-1合併 gemcitabine 治療是否優於 gemcitabine 單一治療。結果顯示，單獨使用 S-1與單獨使用 gemcitabine 在中位存活期的表現是有顯著差異 (9.7 vs 8.8個月；p < 0.001)。藥物毒性方面，單獨使用 S-1這組的3級以上不良反應發生比例則是最低的⁴。

（二） 合併藥物治療 (Combination Chemotherapy)(表一)

 

表一 胰臟癌藥物合併治療文獻

 

1. Gemcitabine 合併 Fluorouracil：

美國臨床腫瘤期刊於2002年發表一篇第三期臨床試驗，試驗隨機分派兩組分別為單獨使用 gemcitabine 及 gemcitabine 合併 fluorouracil，試驗主要探討這兩組的存活期跟無疾病惡化存活期，gemcitabine 合併 fluorouracil 與單獨使用 gemcitabine，在中位存活期的表現並無明顯差異 (6.7 vs 5.4個月；p = 0.09)，但在無疾病惡化存活期則是有些許差異 (3.4 vs 2.2個月；p = 0.022)⁵。

2. Gemcitabine 合併 Capecitabine：

美國臨床腫瘤期刊於2009年發表一篇第三期臨床試驗，試驗共納入533位胰臟癌病人並隨機分配至兩組，分別為單獨使用 gemcitabine 及 gemcitabine 合併 capecitabine，試驗主要探討病人的存活狀況，結果指出 gemcitabine 合併 capecitabine 與單獨使用 gemcitabine，在整體腫瘤反應率是有所差異 (19.1% vs 12.4%；p = 0.034)，而在無疾病惡化存活期也是有所差異 (5.3 vs 3.8個月；p = 0.004)，至於中位存活期的表現並無明顯差異 (7.1 vs 6.2個月；p = 0.08)⁶。

3.Gemcitabine 合併 S-1：

美國臨床腫瘤期刊於2013年發表一項第三期臨床試驗，為 S-1單一或合併 gemcitabine 使用於局部晚期或轉移性胰臟癌，試驗目的為 S-1合併 gemcitabine 治療是否優於 gemcitabine 單一治療，研究結果顯示雖然在腫瘤反應率有所差異 (29.3% vs 13.3%；p < 0.001)，但在中位存活期兩組並無顯著差異 (10.1 vs 8.8個月；p = 0.15)，藥物毒性方面，S-1合併 gemcitabine 這組的3、4級藥物不良反應發生比例高於單獨使用 gemcitabine，所以此研究表示 S-1合併 gemcitabine 並未明顯優於單獨使用 gemcitabine⁴。

4.Gemcitabine 合併 Cisplatin：

美國臨床腫瘤期刊於2006年發表一項第三期臨床試驗，結果指出 gemcitabine 合併 cisplatin 治療與單獨使用 gemcitabine 相比，不論是中位存活期 (7.5 vs 6.0個月；p = 0.15)或是無疾病惡化存活期 (5.3 vs 3.1個月；p = 0.053) 均無明顯差異⁷。另外在2010年美國臨床腫瘤期刊又發表一篇也是針對 gemcitabine 併用 cisplatin 的第三期臨床試驗，研究結果指出 gemcitabine 合併 cisplatin 治療與單獨使用 gemcitabine 相比，不論是中位存活期 (7.2 vs 8.3個月；p = 0.38) 或是無疾病惡化存活期 (3.8 vs 3.9個月；p = 0.8) 也是都無明顯差異⁸。

5.Gemcitabine 合併 Irinotecan：

英國癌症期刊 (British Journal of Cancer) 於2006年發表一篇針對 gemcitabine 併用irinotecan 的第三期臨床試驗，結果指出 gemcitabine 合併 irinotecan 治療與單獨使用 gemcitabine 相比，腫瘤反應率無明顯差異 (15% vs 10%；p = 0.387)，此外不論是中位存活期 (6.4 vs 6.5個月；p = 0.97) 或是無疾病惡化存活期 (2.8 vs 2.9個月；p = 0.795) 也是都無明顯差異，3、4級藥物不良反應則是合併 irinotecan 發生比例較高⁹。

6.Gemcitabine 合併 Oxaliplatin：

美國臨床腫瘤期刊於2005年發表一篇針對 gemcitabine 併用 oxaliplatin 的第三期臨床試驗，目的要比較單一使用 gemcitabine 及併用 oxaliplatin 的療效，此項試驗共收入313位胰臟癌的病人並分為兩組，研究結果指出 gemcitabine 合併 oxaliplatin 治療比起單獨使用 gemcitabine，有較高的腫瘤反應率 (26.8% vs 17.3%；p = 0.04)，在無疾病惡化存活期的表現也是併用 oxaliplatin 優於單獨使用 gemcitabine (5.8 vs 3.7個月；p = 0.04)，但在中位存活期方面則無明顯差異 (9.0 vs 7.1個月；p = 0.13)，研究結論表示雖然在存活期無明顯差異，但在無疾病惡化存活期及臨床效益方面均有其效果¹⁰。

7.Gemcitabine 合併 Erlotinib：

美國臨床腫瘤期刊於2007年發表一篇第三期臨床試驗，研究目的為標靶藥物 erlotinib 用於治療胰臟癌的療效探討，此試驗共納入569位病人並隨機分為單獨使用 gemcitabine 及 gemcitabine 合併 erlotinib 兩組，研究結果指出 gemcitabine 合併 erlotinib 可以有效延長中位存活期 (6.24 vs 5.91個月；p = 0.038) ，由於 erlotinib 為口服標靶藥物，所以較無傳統化療藥物引起的血液毒性，也因此研究結果，美國食品藥物管理局核准 erlotinib 可用於治療胰臟癌，這也是目前標靶唯一被核可治療胰臟癌之標靶藥物¹¹。

8.Gemcitabine 合併 Nab-paclitaxel

Nab-paclitaxel 為奈米顆粒白蛋白結合型的太平洋紫杉醇，主要是運用奈米微粒白蛋白結合的技術，透過白蛋白奈米顆粒將活性化療藥物施放到腫瘤中。可用於晚期或無法手術的胰臟癌治療，新英格蘭醫學期刊 (NEJM) 於2013年發表一篇研究報告，分析 nab-paclitaxel 與 gemcitabine 用於胰臟癌治療的表現。共有861位病人參加此第三期的臨床試驗，研究結果指出，nab-paclitaxel 合併 gemcitabine 治療與單獨使用 gemcitabine 在中位存活期的表現上是有顯著差異 (8.5 vs 6.7個月；p < 0.001)。另外比較兩組的疾病無惡化存活期，也是有顯著差異 (5.5 vs 3.7個月；p < 0.001)，藥物不良反應則是併用 nab-paclitaxel 的組別發生比例較高¹²。

9. FOLFIRINOX (oxaliplatin + irinotecan + fluorouracil/leucovorin)：

新英格蘭醫學期刊於2011年發表一篇使用所謂雞尾酒療法用於治療晚期胰臟癌的研究，共有342位病人參加此第三期的臨床試驗，研究結果顯示，使用 FOLFIRINOX 治療與單獨使用 gemcitabine 在中位存活期的表現上是有顯著差異 (11.1 vs 6.8個月；p < 0.001)。至於兩組的疾病無惡化存活期，也是有顯著差異 (6.4 vs 3.3個月；p < 0.001)。但要注意的是因同時合併多種藥物，這也有可能會造成藥物毒性反應的增加¹³。

（三）近來研究方向

近年來，免疫療法治療癌症有重大發展，所謂免疫療法就是透過直接或間接刺激自體的免疫系統來對抗腫瘤，學者同時發現人體免疫系統中有一套防範「過度免疫反應」的機制，稱為免疫檢查點，其作用就是在抑制免疫反應。免疫檢查點抑制劑 (immune checkpoint inhibitors) 就是根據這樣的理論而產生作用，雖然目前市面上已有這類藥物治療其他特定癌症，但針對胰臟癌的治療，還有許多未上市的藥物還在臨床試驗階段。

肆、討論

目前針對胰臟癌的治療主要還是依據 National Comprehensive Cancer Network (NCCN) 所公佈的治療準則，手術切除腫瘤是提高存活率最有效的方式，如果當無法手術需選擇化學治療時，根據 NCCN 的建議是以 FOLFIRINOX (oxaliplatin + irinotecan + fluorouracil/leucovorin) 及 gemcitabine 合併 nab-paclitaxel 這兩種組合為優先選擇，這兩項組合雖有大型臨床試驗支持，但在使用上還是存在著些許疑慮，以 FOLFIRINOX 來說，雖然相較於單獨使用 gemcitabine 可延長存活期將近5個月，但畢竟是合併三種化療藥物，因此也會產生較高的毒性反應，所以病人必須具有較好的日常體能狀態才可接受此項組合 (NCCN 建議患者 ECOG 必須0至1級)，甚至可視情況省略 fluorouracil；至於 gemcitabine 合併 nab-paclitaxel 相較於單獨使用 gemcitabine，可延長存活期不到2個月，但在國內 nab-paclitaxel 並無健保給付而需自費，每個月的療程大約花費10-15萬元不等，這樣的治療效益是否值得，尚須審慎評估。此外，erlotinib 雖是目前唯一被核准治療胰臟癌的標靶藥物且合併 gemcitabine 對於延長存活也有統計上的顯著差異，但在臨床實際使用上，往往卻只有小部分患者受益，也因此在治療選擇上並不具有優勢。至於單一還是合併化療效果好呢？在2007年美國腫瘤期刊就曾針對合併化療的效益發表過一篇 meta-analyses，結果顯示，以整體而言 gemcitabine 合併其他化療藥物比上 gemcitabine 單獨使用，可降低死亡風險 (HR = 0.91；p = 0.004)，但也非所有組合皆可降低風險，若進一步分析各項組合，只有 gemcitabine 合併 platinum based compounds (HR = 0.85；p = 0.01) 及 gemcitabine 合併 capecitabine (HR = 0.83；p = 0.01) 可降低死亡風險，至於 gemcitabine 合併 fluorouracil (HR = 0.98；p = 0.73) 及 gemcitabine 合併 irinotecan (HR = 1.01；p = 0.92) 則無顯著差異¹⁴；另外在2014年於 PLOS ONE 期刊也發表一篇針對 gemcitabine 合併 fluorouracil (5-FU/capecitabine/S-1) 與 gemcitabine 單獨使用之比較，整體結果顯示合併治療的組別可降低死亡風險 (HR = 0.83；p < 0.0001)¹⁵。不論是單一或是合併化療都有在治療準則中被建議，但在臨床上還需考量病人的體能、藥物不良反應等其他因素，才能給予最適當之治療。

伍、結論

綜合以上文獻探討發現，雖然有很多治療胰臟癌單一藥物或是合併藥物的相關研究，但大都侷限在特定藥物或特定組合的相互比較，而不是全面性的探討所有常見藥物組合的療效，因此目前也尚無定論何種藥物組合才是治療胰臟癌的最佳選擇，此外，如果合併兩種以上藥物時，病人發生藥物不良反應的比例也會同時增加，所以在追求療效的同時也需考量病人本身的體能狀況。因此，有鑑於目前已有需多新的標靶藥物或是免疫療法陸續問世，也期待對於胰臟癌的治療能再有所突破。