內視鏡逆行性膽胰管攝影 (endoscopic retrograde cholangiopancreatography, ERCP) 和內鏡括約肌切開術 (endoscopic sphincterotomy) 主要的併發症是出血、胰臟炎、膽管炎和穿孔，而 ERCP 術後最常見的併發症則是胰臟炎 (post-ERCP pancreatitis, PEP)。許多藥物包括 gabexat emesylate, glyceryl nitrate, somatostatin, antibiotics, epinephrine, 非類固醇抗炎劑 (non-steroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs) 等藥物被證實可能有效或有效預防 PEP。胃腸內鏡學會指南建議直腸給予 NSAIDs 可用於預防 PEP。根據最近的文獻，目前推薦預防 PEP 方法只有兩個：胰臟支架放置和直腸 NSAIDs 給藥。然而，直腸給予 NSAIDs 更符合成本效益。

關鍵字： ERCP、PEP、NSAIDs

壹、前言

內視鏡逆行性膽胰管攝影是一種將內視鏡導入十二指腸乳頭處再將器械引入膽、胰管，通過注射造影劑找出病因，達到各種診斷或治療目的。 據估計在美國每年被執行 ERCP 手術高達50萬次¹。PEP 是 ERCP 術後最常見的主要併發症，偶有死亡，估計在美國每年醫療保健支出約1.5億^2,3。PEP 發生比率達10%，不過在某些高風險群女性 Oddi 括約肌功能障礙患者發生率則高達30%⁴。PEP 可能導致延長住院時間、胰臟水腫、胰壞死、胰臟假性囊腫，全身性發炎症候群 (systemic inflammatory response syndrome, SIRS) 若嚴重死亡率達1%⁴。

貳、 ERCP 術後胰臟炎 (PEP) 嚴重度 Cotton et al 與修訂的亞特蘭大之分類定義

關於如何定義 PEP 存在爭議，單純血清胰臟酶 (serum pancreatic enzyme) 的升高並不構成 PEP，因高達75%患者 ERCP 術後血清胰臟酶暫時性升高，而血清澱粉酶 (amylase) 小於正常上限的1.5倍的患者，ERCP 術後2-4小時，不太可能發展成 PEP。大多數研究 PEP 使用共識定義是在1991年提出 Cotton et al 的分類定義：臨床胰臟炎與手術後過24小時 amylase 數值上升至少超過正常值三倍以上，需要住院或延長住院。然而，有些學者建議修改定義為“新發生的或更嚴重惡化的腹痛”而不是 Cotton et al 的“臨床胰臟炎”來解釋先前就存在疼痛的急性或慢性胰臟炎患者^1,2。雖然不是專門針對 PEP，修訂的亞特蘭大分類急性胰臟炎定義胰臟炎嚴重程度基於發生器官衰竭及其持續時間而不是住院時間，可能可提供評估 PEP 嚴重程度，為 Cotton et al 的替代方案 (表一)^2,5。

 

表一 ERCP 術後胰臟炎依嚴重程度分類：Cotton et al 與修訂的亞特蘭大之異同^2,5

 

參、目前推薦預防 PEP 的角色

一、胰臟支架置入預防 PEP

在 PEP 發生高風險的患者建議預防性胰臟支架置入以防止 PEP^2,6。推薦使用短，5-Fr 直徑，塑料胰臟支架，支架從胰管通過應放置並保留且5至10天內進行評估並立即移除內視鏡⁶。

二、用於預防 PEP 的藥物

僅三個專業協會包括歐洲胃腸內鏡學會 (European Society of Gastrointestinal Endoscopy , ESGE ) 指南、日本肝膽胰外科學會指南 (Japanese guidelines, JPN guidelines) 與美國胃腸內視鏡學會 (American Society of Gastrointestinal Endoscopy, ASGE) 的指南建議預防 PEP 的藥物。日本肝膽胰外科學會與美國胃腸內視鏡學會的指南均強調預防 PEP 某些藥物製劑缺乏療效，但也不主張偏用任何一藥物⁷。綜合三個學會指南透過隨機對照試驗找出少數藥物是安全具成本效益 (表二)，易於給藥並證實有效減少 PEP 併發症。

 

表二 各種作用機轉用於預防 ERCP 術後澱粉酶升高和/或胰臟炎的藥物評價^1,2,5,6,8

 

 

針對上述有效如預防性胰臟支架置入、直腸給予 NSAIDs 與可能有效藥物如舌下給 nitroglycerin、局部使用 epinephrine、somatostatin、蛋白酶抑制劑、抗生素等各預防 PEP 方法之優缺點、禁忌、價格如下 (表三)。

 

表三 預防 PEP 用藥之優缺點、禁忌、價格^2,7,9

 

 

肆、 各預防 PEP 方法之討論^1-4,6,7-12

一、有效

（一）預防性胰臟支架置入

ESGE 建議 Oddi 括約肌障礙、年輕女性、復發性胰臟炎、早期 ERCP 誘導的胰臟炎、胰臟注射、插管困難或失敗、膽囊切除術、括約肌切開術等高風險患者胰臟支架置入以防止 PEP⁹。預防性胰臟支架置入可能引發主要的併發症有支架移位、出血、穿孔、嚴重膽道感染或腎衰竭等，另有研究報告指出自發性胰支架移位的平均時間可以只有2.1天⁷。

（二）直腸給予 NSAIDs

NSAIDs 為前列腺素、PLA2 (phospholipase A2, PLA2)、內皮細胞與嗜中性白血球相互作用的有效抑製劑¹⁰，PLA2於引發 PEP 炎症反應扮演著重要角色，體外試驗顯示 NSAIDs 對於重症急性胰臟炎患者之 PLA2血清活性是有效抑制劑，indomethacin 和 diclofenac 是其中最有效的 PLA2抑制劑¹。選擇性 COX2抑制劑如 Valdecoxib 在降低 PLA2活性是未知的，因此，不是常規用於預防 PEP 之有效 NSAID¹。ASGE 指出在試圖預防性胰臟支架放置失敗的病例與手術前或後立即直腸給予 NSAIDs 降低 PEP 似乎同樣有效。此外，最近的研究間接證據表明用於降低高危患者的 PEP，直腸給予 NSAIDs 可能優於胰臟支架置入以及直腸給予 NSAIDs 和胰臟支架術的組合²。直腸給予 NSAIDs 給藥時機則是接近 ERCP 手術前或後立即給藥，即臨床上預防 PEP 用法用量：ERCP 術前2小時內或術後立即直腸給藥100 mg^1-4,6,11-12。

二、可能有效

（一）舌下給 nitroglycerin

可減少 Oddi 括約肌的壓力，放鬆胰膽管括約肌，和減少胰腺外流阻塞的機會⁹。不建議常規使用⁶。

（二）局部使用 epinephrine

可放鬆十二指腸肌肉組織和 Oddi 的括約肌來減少胰臟導管流出阻塞，胰臟導管流出阻塞是 PEP 發病機制的早期階段，通過減少胰臟導管外流阻塞，局部使用 epinephrine 在早期發揮作用，與胰臟支架放置具藥理學等效 (pharmacological equivalent)，不同點為 epinephrine 作用時間短，優點只要花費0.24美元與作用於在 PEP 的發病機制更下游點炎症級聯反應可能不再衰減，但局部使用 epinephrine 沒有評估用在高風險患者⁷。不建議常規使用⁶。

（三）somatostatin

ESGE guideline 提及 somatostatin 3 mg 輸注12小時以上或低劑量250 μg 單次快速靜脈注射，octreotide 使用劑量 ≥ 0.5 mg 可能有效。Somatostatin 與 octreotide 均抑制胰腺分泌但有文獻指出 somatostatin 排名較 octreotide 高即具較高效力 (somatostatin 排名第六，octreotide 排名第十六)，可能是 somatostatin 會導致 Oddi 括約肌鬆弛而 octreotide 則引起括約肌收縮⁷。

（四）蛋白酶抑制劑

Nafamostat、gabexate 和 ulinastatin 都是抑制蛋白酶活化，減少胰臟分泌蛋白水解酶。Gabexate 必須連續注入長達13小時，因為半衰期短⁹。衛生福利部食品藥物管理署 (Taiwan Food and Drug Administration，TFDA) 核准 gabexate 適應症為緩解胰臟炎症狀、抗凝血作用，臨床上用於緩解胰臟炎用法用量：100-300 mg/day，輸注速率為8 mL/min 至症狀改善。重症急性胰臟炎的早期階段：2400 mg/day 給予7天減少併發症和死亡率⁸。Nafamostat 較其他蛋白酶抑制劑具高效力和作用持續時間較長，但 nafamostat 需在 ERCP 術前、中、後持續靜脈給藥長達24小時⁷，建議用在 PEP 低風險患者，非高風險患者⁶。另有文獻指出只有 nafamostat 和 NSAIDs 可能減少 PEP，而 gabexate mesilate 和 ulinastatin 兩種蛋白酶抑制劑無法減少 PEP 發病率，故不推薦作為常規預防 PEP 用藥，日本臨床試驗有效，應該是在其他中心複製之結果⁹。

（五）抗生素

英國消化學會 (British Society of Gastroenterology, BSG) 建議在 ERCP 時給抗生素可用於通暢患者的膽管，晚期血癌、具肝移植史、胰臟假性囊腫、嚴重嗜中性白血球低下症 (neutropenia) 等患者可用抗生素，其他推薦預防使用抗生素在 ERCP 前，特別是在膽道阻塞的情況下，來減少或預防 ERCP 後併發症如膽管炎、膽囊炎、敗血症和胰臟炎⁹，然而，抗生素的主要限制是細菌耐藥性⁷。

伍、直腸給予 NSAIDs 更符合成本效益

研究指出假如機構每年進行750個 ERCP 手術，假設 PEP 的風險是5%，那麼每年產生38例的 PEP。美國醫療保險償付每例 PEP 併發症約為5,700美元，導致這種併發症的年度總費用為216,600美元 (即38例 PEP 乘以5,700美元)¹⁰。直腸給予一個劑量的 indomethacin (或 diclofenac) 平均費用約合2美元 (或1.25美元)¹⁰，每次 ERCP 手術前常規給予將減少 PEP 發生率的總數到約13例⁹，年度總花費1,500美元 (或938美元)，該機構每年的總花費75,600美元 (即13例 PEP 乘以5,700美元 = 74,100美元，再加上1,500美元為使用 NSAIDs 的藥費），每年大約節省141,000美元 (216,600美元-75,600美元) 或96,000歐元¹⁰；添加 NSAIDs (1500美元) 的費用，該機構將花費76500美元，不使用 NSAID 將多損失141,000美元⁹，國際上認為這種成本降低是可觀的¹⁰。經統合分析 (Meta-analysis) 結果使用 NSAIDs 預防 PEP 以 diclofenac 具優勢⁹。2015年8月胰臟期刊指出儘管 indomethacin 和 diclofenac 化學結構均是 arylalkanoic acids (acetic acids) 但化學結構的小差異可以影響它們的功效、效力和藥物動力學性質。與其他 NSAIDs 相比 diclofenac 具有獨特的特徵，有一些證據表明，它抑制脂氧合酶途徑，從而減少白三烯的形成，白三烯是促進炎症有效物質，白三烯也被認為是急性胰臟炎炎症的介質。此外，diclofenac 比其它 NSAID 類型在抑制 PLA2 的能力方面更有效或許可以解釋研究中 diclofenac 在預防 PEP 中的顯著功效¹¹。

在西方國家 diclofenac 和 indomethacin 有100 mg 栓劑與錠劑，在日本常用劑量每次25 mg-50 mg，故最大劑量藥物是50 mg 劑型⁵，在台灣 indomethacin 栓劑常用50 mg 劑型和 diclofenac 栓劑常用25 mg 或12.5 mg 劑型或最大劑量藥物是50 mg 劑型，不論是 indomethacin 或 diclofenac 栓劑健保或自費單價均5元。雖另有文獻指出對於 PEP 高風險患者胰臟支架置入較直腸給 indomethacin 有效，但胰臟支架置入成本範圍可以從160美元至508.95美元⁷，而 NSAIDs 價格低廉，易於給藥和一次劑量給予就有利的風險降低，使得它們在預防 PEP 是個有吸引力的選擇藥物^10,13。

陸、結論

目前文獻推薦預防 PEP 的兩個方法為胰臟支架放置和直腸 NSAIDs 給藥⁹，直腸給予 NSAIDs 目前 FDA (Food and Drug Administration，FDA) 尚未核准用於預防 PEP。直腸給 NSAIDs 用於預防 PEP 目前只有與安慰劑之比較，缺乏 indomethacin 與 diclofenac 間之直接比較之文獻可更確立哪個藥物較好。直腸給予 NSAIDs 或許可用於嘗試預防性胰臟支架置入但失敗的情況下來加以改善，亦會是個選擇。