人體免疫系統可主動辨識癌細胞並將之清除，而癌細胞則會透過免疫編輯的過程對免疫系統產生抗性。免疫編輯有三階段，包括清除、平衡、逃脫。人體免疫系統包括先天和後天免疫。先天免疫細胞有巨噬細胞、嗜中性白血球、樹突細胞、自然殺手細胞，它們可在第一時間直接對付癌細胞；後天免疫細胞主要是T淋巴細胞 (T細胞) 和B淋巴細胞 (B細胞)。樹突細胞會將癌細胞分解後形成抗原以結合主要組織相容性複合體 (MHC) 呈現給T細胞，再加上共同刺激訊號下可活化T細胞，來執行殺死細胞內癌細胞工作。B細胞分化為漿細胞以產生抗體，可直接對抗癌細胞。我們的先天和後天免疫系統始終在監視及對付癌症，但是癌細胞可藉由許多方式來抑制免疫反應。如何克服這些障礙是現今癌症免疫治療的課題。

關鍵字： 癌症、先天免疫、後天免疫、cancer、innate immunity、adaptive immunity

壹、前言

早在1950年代科學家就提出免疫監視 (immunosurveillance) 一詞，認為人體免疫系統會主動辨識癌細胞並將之清除，而癌細胞則會透過免疫編輯 (immunoediting) 的過程對免疫系統產生抗性^1,2。免疫編輯有三階段，包括清除 (elimination)、平衡 (equilibrium)、逃脫 (escape)，常簡稱為“3E”過程^1,2。清除即癌細胞被消滅，平衡階段時正常細胞和未完全清除的癌細胞共存達到平衡，而逃脫階段則是癌細胞能避開免疫系統的攻擊^1,2。本文將探討人體免疫系統如何運作來對付癌症，以及癌細胞如何避開免疫系統的偵測及消滅。

貳、人體免疫系統

我們生活的環境中充滿了各式各樣的致病原，而免疫系統的主要工作就是對抗它們。同樣地，免疫系統在幫助人體抵禦癌症上也扮演重要的角色。人體免疫系統包括先天 (innate) 免疫和後天 (adaptive) 免疫。

一、先天免疫

當我們一出生，先天免疫系統即存在。先天免疫細胞主要包括巨噬細胞 (macrophage)、嗜中性白血球 (neutrophil)、樹突細胞 (dendritic cell)、自然殺手細胞 (natural killer cell，NK 細胞)，它們可在第一時間立刻對付入侵者，沒有專一性即不會只針對某一個致病原 (pathogen)。在對付癌症上，NK 細胞扮演重要角色，NK 細胞活化後可直接殺死癌細胞³。此外，垂死中的癌細胞會呈現和釋放 DAMPs (damage-associated molecular patterns)，於是樹突細胞會偵測到 DAMPs 以及產生第一型干擾素 (type I interferons，type I IFNs)，而 type I IFNs 會增強 NK 細胞活化和成熟，也會促進經由樹突細胞媒介之T淋巴細胞的活化³；換言之，type I IFNs 可以連結先天和後天免疫 (詳情見後)。研究也發現，刺激樹突細胞上的類鐸受體 (Toll-like receptors，TLRs) 會使得樹突細胞大量分泌 type I IFN，因此 TLR 致效劑 (agonist) 可應用在癌症免疫治療上³。

二、後天免疫

後天免疫系統仰賴淋巴細胞，主要是T淋巴細胞 (以下簡稱T細胞) 和B淋巴細胞 (以下簡稱B細胞)。不同於先天免疫，後天免疫並不會一出生即存在，後天免疫系統是當個體遭受某一致病原侵入後經由一連串的學習過程來辨識此致病原。後天免疫系統有三個特性，即專一性、多樣性、記憶性。專一性是只針對特定的致病原；多樣性是指所有我們曾經接觸過的致病原皆可被辨識，而且每當有一個新的致病原出現時，淋巴細胞就會產生一個新的接受器與其結合，接受器的數目沒有上限；記憶性即後天免疫系統會記住過去入侵的致病原，一旦相同的致病原再度侵犯時可迅速將其消滅。面對一個新的致病原需要等待4-7天的時間才會出現後天免疫，但是相同的致病原再度侵犯，此時啟動後天免疫則只需幾小時⁴。T細胞負責細胞免疫，B細胞則和體液免疫如抗體有關⁴。

三、先天免疫和後天免疫的連結

先天免疫細胞除了上述直接消滅“目標” (致病原或癌細胞) 外，巨噬細胞和樹突細胞也同時會將目標分解後當作抗原 (antigen) 呈現給T細胞⁵。抗原必須先結合主要組織相容性複合體 (major histocompatibility complex, MHC) 形成抗原-MHC 複合體後，才能與T細胞上相對應此抗原-MHC 複合體的T細胞接受器 (T cell receptor，TCR) 結合，如此T細胞即能辨認此目標，這個過程稱為“抗原呈現”，用以連結先天免疫和後天免疫⁶。抗原呈現細胞 (antigen-presenting cell，APC) 有巨噬細胞和樹突細胞，其中最主要的是樹突細胞。TCR 和抗原、MHC 結合還不足以活化T細胞，T細胞的活化必須還要加上另一個共同刺激 (co-stimulation) 訊號，也就是 APC 上的 B7和T細胞上的 CD28結合，這兩個步驟缺一不可，如果沒有共同刺激訊號，T細胞將會呈休眠狀態或凋亡⁷。APC 上的 B7分子只存在於活化狀態 APC，也就是當 APC 遭遇到外來物入侵時，休眠狀態 APC 上不會出現 B7，如此可以確保T細胞不會攻擊自身細胞⁷。癌細胞可藉由喪失腫瘤抗原表現，使得免疫細胞無法辨識，來躲避人體免疫反應²。

四、細胞免疫

要殺死細胞內致病原 (如病毒)，需要依靠細胞免疫。細胞毒殺T細胞活化後可執行此任務，而輔助T細胞活化後會釋放細胞激素 (cytokines) 中的介白素-2 (interleukin-2，IL-2) 和干擾素-γ (interferon-γ，IFN-γ)，如此可大量增加輔助T細胞數量並加強細胞毒殺T細胞作用⁸。當外來物之消除得到控制後，細胞毒殺T細胞即失去功能，然而記憶T細胞 (memory T cell) 將存留，以便下次若相同病毒侵犯時可迅速將其消滅⁹。由於癌細胞也被視為外來物或非自身的，因此上述的過程也適用在癌症¹⁰。然而，癌細胞可能分泌一些免疫抑制性細胞激素，例如：轉化生長因子-β (transforming growth factor-β，TGF-β)，來抑制免疫腫瘤反應²。

五、 體液免疫 (humoral immunity)：抗體

當輔助T細胞活化後釋放的細胞激素會促使B細胞分化為漿細胞 (plasma cell)，而漿細胞會產生抗體¹¹。我們的血液中有各式各樣的抗體。每一個抗體都有一個與其專一相對應的抗原，抗原可以是致病原或癌細胞。抗體和抗原結合後，使得巨噬細胞或其他先天免疫細胞更容易將致病原或癌細胞吞噬，也可活化補體造成它們破裂死亡。

六、免疫耐受 (tolerance)

無論是細胞免疫和體液免疫，T細胞皆扮演關鍵角色。活化的T細胞必須能區分自身抗原和外來抗原，若攻擊自身抗原將導致自體免疫疾病。為了避免發生此傷害，在T細胞的發展過程中會先經過胸腺 (thymus) 篩選，篩選後的T細胞將不會攻擊自身組織，也就是免疫耐受。此外，共同刺激訊號機制以及調節性T細胞 (regulatory T cell，Treg) 在免疫耐受上也扮演重要角色^12,13。對癌細胞產生免疫耐受導致癌症可以逃避免疫的機轉之一是 Treg 大量出現在腫瘤內¹⁴。

參、結論

我們的先天和後天免疫系統始終在監視及對付癌症，但是癌細胞可藉由許多方式來抑制免疫反應。癌症免疫治療就是喚醒和加強人體自身的免疫系統來對抗癌症。隨著一些免疫治療藥物的進一步確定療效和安全性，將可帶給病人更好的治療和長期存活。