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Vol. 34 No.2
Jun. 30 2018
中華民國一○七年六月三十日出版

全身性紅斑性狼瘡的孕婦用藥選擇


中山醫學大學附設醫院藥劑科藥師 陳怡君、何俊德
中山醫學大學醫學系兼任講師 蔡敏鈴

摘要

全身性紅斑性狼瘡 (Systemic lupus erythematosus, SLE) 好發於女性,又以正值生育年齡年輕女性居多。初期輕微的 SLE 患者,並不容易被診斷出來,然而懷孕會使SLE復發機率增加,目前允許在孕期選擇性使用的藥物有 NSAIDs、glucocorticoids、hydroxychloroquine (HCQ)、azathioprine、cyclosporine 和 tacrolimus,其中許多研究都顯示服用 HCQ 不但能穩定病情、減少復發,還可降低胎兒先天性異常風險,除非有用藥禁忌,SLE 孕婦在整個孕期過程都建議要持續服用 HCQ,雖然目前尚無任何一種治療方式對孕婦和胎兒是完全安全的,考量到藥物影響層面不同,故本文藉由資料庫與文獻的評讀,討論 SLE 患者在懷孕期間的用藥安全。

關鍵字: SLE、懷孕婦女、全身性紅斑性狼瘡、pregnant women、Systemic lupus erythematosus

壹、前言

SLE 是由法國醫師 Cazenave 在西元1851年描述一位年輕女性患者臉部的紅斑,猶如被狼咬傷的傷口而得名。這是一種慢性的全身性疾病,這類病人體內多有抗核酸抗體的呈現,就流行病學來說,女性較男性易患病,年齡層多分部在15至45歲間的生育年紀,其中又以懷孕期間和產後為好發期。相較於白種人,非裔美國人、西語裔人種和亞洲人更容易出現紅斑性狼瘡1。而懷孕期間會容易造成 SLE 復發的原因主要有下列三項:一、懷孕前六個月內疾病還處在活躍期,二、有狼瘡型腎炎的病史,三、擅自停用 hydroxychloroquine2

貳、SLE 疾病介紹與治療藥物

一、SLE 致病機轉

在正常情況下,有外來病菌入侵人體時,體內會產生抗體對抗外來病菌,但 SLE 病人卻在沒有外來病菌入侵下自行產生抗體,體內的樹突細胞偵測到並呈現給T細胞,T細胞再促進B細胞分泌過多的自體抗體,自體抗體結合補體形成免疫複合物,此複合物未能被適當清除留在組織,就會開始引發發炎反應,嚴重者會造成組織不可逆的損害。

二、SLE 疾病呈現

最初常見的症狀有:關節發炎、紅斑、口腔潰瘍、疲倦、掉髮、貧血……等,表現的症狀依嚴重程度大致可分為三類:(一)輕微症狀:病症侵犯到皮膚、關節;(二)中度症狀:病症侵犯到肌肉骨骼、血液;(三)重度症狀:病症侵犯到腎臟、中樞神經系統。其中對稱、多關節同時疼痛或發炎是最常見的主訴,而皮膚受侵犯的機會僅次於關節,會在臉頰兩側及鼻樑出現蝴蝶狀分布的紅疹;腎病變輕度有血尿症狀,嚴重則可能導致腎衰竭,狼瘡腎炎是最主要與最重要的併發症和死亡原因之一,而腎臟的侵犯與否,對疾病預後有嚴重影響3

三、藥物治療

針對非孕期 SLE 患者的治療目標主要是控制病程、避免器官損壞和引發併發症,早期發現早期治療才能防止疾病造成生命威脅。治療的藥物主要有以下五大類:(一)非類固醇抗發炎藥物 (nonsteroidal anti-inflammatory drugs,NSAIDs)。(二)皮質類固醇 (corticosteroids)。(三)抗瘧藥 (antimalarials)。(四)非生物性的病程修飾藥物 (nonbiologic disease-modifying antirheumatic drugs)。(五)生物性的病程修飾藥物 (biologic disease-modifying antirheumatic drugs),藥物的劑量與說明 (表一)。

 

表一 治療非孕期 SLE 常用藥品4

 

參、SLE 懷孕婦女的用藥選擇

考量到懷孕分期以及藥物帶給母親和胎兒的好處與相對風險的評估,針對懷孕的 SLE 女性用藥選擇主要有三大方向:

一、允許在孕期選擇性使用的藥物

(一)NSAIDs

孕期使用 NSAIDs 與胎兒先天性異常並沒有強烈的關聯,但孕婦在第一孕期服用NSAIDs的證據還有些矛盾,有可能會造成自然流產,若在第三期服用 NSAIDs,容易造成胎兒動脈導管過早閉合及其他併發症,故不建議在第三期服用 NSAIDs。但若孕期有高子癲前症的風險,使用低劑量的 aspirin (60 to 150 mg) 是安全的並可降低其發生率5,但同樣不建議在第三孕期服用,尤其是分娩前一週,避免造成生產時大出血。

(二)glucocorticoids

Glucocorticoids 被廣泛地使用在懷孕婦女,在第一孕期使用 glucocorticoid 可能會造成新生兒唇顎裂 (cleft lip and cleft palate)2,為了控制病情,目前建議 prednisone 劑量不要超過10 mg/day6

(三)hydroxychloroquine (HCQ)

跟一般孕婦相比,在第一孕期服用 HCQ 並不會增加畸形胎的機率7;若母親本身有 anti-Ro/SSA 和 anti-LA/SSB 抗體,服用 HCQ 能降低胎兒先天性心臟傳導阻滯的發生。許多研究都顯示服用 HCQ 不但能穩定病情、減少復發,還可降低胎兒先天性異常的風險,除非有用藥禁忌,SLE 孕婦在整個孕期都建議要持續服用 HCQ8

(四)azathioprine (AZA)

根據回溯性的研究顯示,胎兒暴露在 AZA 之下可能會造成一些不良反應,如:胸腺萎縮、白血球減少、貧血或染色體異常……等,故對有懷孕可能的病人,在投藥前需謹慎評估藥物帶來的好處和風險9;另一方面,若懷孕期間 SLE 發作且必須使用免疫抑制劑時,AZA 是相對安全的藥物,建議劑量不要超過2 mg/kg/day10

(五)cyclosporine

有限的觀察資料顯示,孕婦服用 cyclosporine 的胎兒從子宮內直到出生後七歲這段期間,不會造成腎功能及血壓異常;但由於缺乏適當和良好的實驗設計,且對於胎兒長期的免疫調節作用是否有影響尚未明確,除非對母親帶來的好處勝過胎兒需承擔的風險,否則不建議服用 cyclosporine9

(六)tacrolimus

目前尚未發現 tacrolimus 與致畸胎的關係,懷孕期間如需選擇更積極治療的免疫抑制劑,tacrolimus 是合理的選擇,當必須服用 tacrolimus 時,應使用最小劑量且密切監測孕婦血壓與腎功能9。此外,有狼瘡型腎炎的孕婦,建議 tacrolimus 可作為類固醇治療狼瘡腎炎復發或穩定病情時的輔助和替代療法11

二、孕期需謹慎使用的藥物

SLE 的治療在過去50年幾乎沒有新進展,生物製劑 belimumab 可說是這50年來第一個核准用於治療 SLE 的新藥。

(一)belimumab 作用機轉

在 SLE 的患者中,多數人血清會有B淋巴細胞刺激因子 (B lymphocyte stimulator,BLyS) 的存在,BLyS 由骨髓細胞分泌並刺激B細胞成熟及抗體的分泌,BLyS 的上升會降低B細胞的凋亡與清除,使自體抗體的產量過多,故 BLyS 濃度上升與疾病活躍程度增高有關。Belimumab 會結合 BLyS 的受體阻止其與B細胞結合,進而使製造體內抗體的B細胞自我毀滅,減緩免疫系統對於自體組織的攻擊12

(二)臨床使用

在一些動物的生育研究中發現有不良反應,故在 blimumab 治療時及最後一次治療後至少4個月內,育齡婦女必須採取有效的避孕措施9。由於目前尚缺乏適當且良好的實驗設計,除非評估過對母親帶來的好處勝過胎兒需承擔的風險,否則不建議投藥8

三、禁止在孕期使用的藥物

由於會造成胎兒出生時的缺陷,故表二中藥物皆不可在懷孕期間服用。

 

表二 SLE孕婦禁止使用的藥物9

 

肆、SLE 孕婦在孕期間的監測

懷孕造成的生理變化可能使 SLE 病情復發或惡化 (如:關節疼痛加劇、腎病變),故在懷孕初期就要做完整的生理檢查,定期監測血液和腎臟功能。懷孕28週內可每2-4週做一次產檢,28週後為每1-2週做一次產檢,那些在疾病活躍期間受孕或是器官已遭受嚴重損害的患者,產後 SLE 復發的風險更大,故建議生產完一個月後回來追蹤一些檢測數值 (表三)13

 

表三 SLE 孕婦在孕期間的監測項目2

 

伍、結論

就目前的醫療條件,尚未有任何一種治療方式對 SLE 懷孕婦女是完全安全的,故建議在計畫懷孕前,女性至少在疾病控制穩定後六個月以上再懷孕,否則免疫系統還不穩定,容易導致流產、病情復發,還可能出現高危險妊娠2。懷孕期間除了遵照醫師指示按時服藥,適量補充鈣及維生素D可避免因服用類固醇造成的骨質疏鬆8;紫外線也是 SLE 的重要惡化因子,外出應盡量避免陽光曝曬並做好防曬,建議使用防曬係數 (SPF) 大於或等於15的防曬乳,以杜絕紫外線的傷害;SLE 婦女在懷孕前只要做好準備計畫,孕期間各項檢查數據正常,一般說來,成功懷孕與生子機會仍是相當樂觀的。

 

 

 

Medicine Choice for Pregnancy in Women with Systemic Lupus Erythematosus

I-Chun Chen1, Chun-Te Ho1, Min-Ling Tsai2
Department of Pharmacy, Chung-Shan Medical University Hospital1
Institude of Medicine, Chung-Shan Medical University2

Abstract

Systemic lupus erythematosus (SLE) often occurs in women, especially for the young women of reproductive age. Early-stage mild SLE patients are not easy to be diagnosed. Because pregnancy will increase the recurrence of SLE, NSAIDs, Glucocorticoids, Hydroxychloroquine (HCQ), Azathioprine, Cyclosporine and Tacrolimus have been selected for use during pregnancy. Moreover, many studies have shown that HCQ is not only able to stabilize the condition and reduce the recurrence, but also reduce the risk of fetal congenital anomalies. Unless there is medication taboo, in the whole pregnancy process are recommended to continue to take HCQ. There has been no completely safe treatment for pregnant women and the fetus so far. Taking into account the different levels of drug effects, we discuss the drug safety about women with SLE during pregnancy by the database and the literature review.

參考資料:

1.Mayo Clinic: Lupus: risk factors. Available at: http://www.mayoclinic.org/diseases-conditions/lupus/basics/risk-factors/con-20019676 (cited: 08/11/2016)

2. Bonnie LB, Nicole AS: Pregnancy in women with systemic lupus erythematosus. UpToDate. Available at: http://www.uptodate.com. (cited: 08/11/2016)

3. Dafna DG: Overview of the clinical manifestations of systemic lupus erythematosus in adults. UpToDate. Available at: http://www.uptodate.com. (cited: 08/11/2016)

4. Beth H. Resman-Targoff: Systemic lupus erythematosus. In: Joseph T. DiPiro, Robert L. Talbert, Gary C. Yee, eds. Pharmacotherapy: A Pathophysiologic Approach, 9th ed. United States of America. McGraw-Hill, 2014:3100.

5. Henderson JT, Whitlock EP, O'Conner E, et al: Low-Dose Aspirin for the Prevention of Morbidity and Mortality From Preeclampsia: A Systematic Evidence Review for the U.S. Preventive Services Task Force [Internet]. Rockville (MD): Agency for Healthcare Research and Quality (US) 2014.

6. Mosca M, Tani C, Carli L, et al: Glucocorticoids in systemic lupus erythematosus. Clin Exp Rheumatol 2011;29: S126-S129.

7. Buchanan NMM, Toubi E, Khamashta MA, et al: Hydroxychloroquine and lupus pregnancy: review of a series of 36 cases. Ann Rheum Dis 1996; 55:486-488.

8. L Andreoli, GK Bertsias, N Agmon-Levin, et al: EULAR recommendations for women’s health and the management of family planning, assisted reproduction, pregnancy and menopause in patients with systemic lupus erythematosus and/or antiphospholipid syndrome. Ann Rheum Dis 2016; 0:1–10. 1136/ annrheumdis-2016-209770.

9. cyclophosphamide、mycophenolate mofetil、methotrexate、leflunomide -Micromedex 2.0.藥品資訊 (cited: 08/11/2016)

10. Hahn BH, McMahon MA, Wilkinson A, et al: American College of Rheumatology guidelines for screening, treatment, and management of lupus nephritis. Arthritis Care Res (Hoboken).2012; 64: 797-808.

11. Webster P, Wardle A, Bramham K, et al: Tacrolimus is an effective treatment for lupus nephritis in pregnancy. Lupus 2014; 23: 1195.

12. Dennis GJ: Belimumab: A BLyS-specific inhibitor for the treatment of systemic lupus erythematosus. Clin Pharmacol Ther 2012;91: 143-149.

13. Bonnie LB: Patient education: Systemic lupus erythematosus and pregnancy (Beyond the Basics). UpToDate online. Available at: http://www.uptodate.com. (cited: 08/11/2016)

 

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