空氣汙染的結果使得患有氣喘的病人日趨嚴重。典型氣喘治療藥物包括氣管擴張劑及慢性抗發炎藥物，如β2吸入型作用劑及吸入型類固醇。嚴重頑固氣喘的呼吸道發現有嗜酸性球的浸潤情形，其症狀控制常需併用多種氣管擴張劑及慢性抗發炎藥物，部分患者甚至在這些藥物使用至最大劑量時仍無法達到有效症狀控制。嗜酸性球被活化後會釋出許多導致氣管收縮的媒介物質如介白素 (interleukin (IL))-5，因此許多相關生物製劑因而陸續被發展出來，幾項大型臨床試驗均顯示 IL-5α 受體單株抗體 Benralizumab 可使用在頑固嚴重氣喘病人之使用。臨床試驗發現使用 Benralizumab 比起使用安慰劑的病人在使用氣管擴張劑前的「用力呼氣一秒量」(FEV1) 有明顯增加而氣喘惡化的頻率則顯著減少。由於呼吸道發炎細胞的浸潤往往是頑固型的氣喘及慢性呼吸道阻塞性疾病的治療阻礙，然引起這些發炎細胞浸潤的路徑可能不盡相同而導致目前臨床上使用生物製劑並非人人有效，因此未來的治療藥物可能會持續朝不同誘導發炎細胞浸潤的媒介之單株抗體及小分子藥物等生物製劑開發。

關鍵字：氣喘、嗜酸性球、IL-5受體 alpha 單株抗體、Benralizumab、asthma、basophils

壹、氣喘定義及治療指引

近來環境污染情況日益惡化，導致呼吸道疾病人者增加，根據研究從2000年至2007年，台灣氣喘盛行率為11.9%¹，這麼高的比例突顯出氣喘治療的重要性。根據全球氣喘創議組織 (Global Initiative For Asthma，GINA)² 指引為氣喘下的定義是「氣喘是一個異質性的疾病，其特徵是慢性呼吸道發炎。有呼吸道症狀的病史如喘鳴、呼吸急促、胸悶及咳嗽等，症狀及強度會隨時間變化，且經常伴有多變的呼氣氣流限制。」

氣喘的長期治療目標是：一、症狀控制良好且維持正常生活功能；二、減少急性發作的危險、呼吸氣流的限制及藥物副作用。控制良好的氣喘疾病應是每週白天發作次數小於兩次，每個月夜間發作不超過三次。每週使用短效吸入型β2-作用劑的天數低於三天，且維持正常的生活功能。

氣喘的治療用藥標準根據 GINA 指引，初診的青少年及成年人依症狀所需治療 (表一)²。

 

表一 氣喘治療用藥指引

 

GINA 指引也建議當症狀控制不佳時，應遵行五個步驟逐步增加或改變用藥：

一、步驟一

當病人一個月發作低於2次，發作時間只有數小時，不曾在夜間因發作而醒來，肺功能正常，只需在發作時使用短效吸入型β2-作用劑。

二、步驟二

症狀惡化時，改成定期使用低劑量吸入型類固醇製劑，發作時使用短效吸入型β2-作用劑。

三、步驟三

症狀惡化時，改成定期使用低劑量吸入型類固醇製劑加上長效吸入型β2-作用劑，發作時使用短效吸入型β2-作用劑，或定期使用低劑量吸入型類固醇製劑加上 formoterol。

四、步驟四

症狀惡化時，改成定期使用低劑量吸入型類固醇製劑加上 formoterol，或中劑量吸入型類固醇製劑加上長效吸入型β2-作用劑，發作時使用短效吸入型β2-作用劑。

五、步驟五

參考專家建議或再加上其他類藥物 (add-on treatment)。

貳、氣喘用藥³

一、氣管擴張劑

（一）β2-作用劑

β2-作用劑可使支氣管平滑肌舒張， 巨大細胞膜安定，抑制巨大細胞去顆粒化(degranulation)。可活化 Na⁺-K⁺-ATPase，產生葡萄糖新生作用，強化胰島素分泌，促使輕中度的血鉀濃度下降，依作用時間可以分為短效型及長效型。

1.短效型：

具有最強的支氣管擴張作用，適用於緊急氣喘發作時來緩解症狀，使用藥品是 Fenoterol 及 Salbutamol。

2.長效型：

有較多的β2選擇性，因此對支氣管的選擇性較強，易留在肺組織的細胞膜而達到長效，目前研究建議長效吸入型β2-作用劑和吸入型類固醇製劑併用效果優於單獨使用增加劑量的吸入型類固醇製劑。使用的製劑有 Formoterol、Salmeterol、Indacaterol、Olodaterol、Vilanterol。

（二）茶鹼

茶鹼具有中度的支氣管擴張作用及輕微的抗發炎效果，是治療氣喘的後線藥物，因經由肝臟 cytochrome P450系統代謝，因此須注意藥物交互作用。

（三）抗乙醯膽鹼藥物

這類藥物是競爭型抑制 M1、M2及 M3毒蕈鹼受器，可以反轉乙醯膽鹼引起的支氣管痙攣，使支氣管擴張。只有四級胺的衍生物在呼吸道黏膜微量吸收且不通過血腦屏障，可產生較長的局部作用，使用藥物如下：Ipratropium、Umeclidinium、Glycopyrronium、Tiotropium。

二、抗發炎藥物

（一）類固醇

類固醇在氣喘治療藥中具有最佳的抗發炎效果，其抗發炎的機轉如下: 刺激抗發炎媒介物來抑制數種 pro-inflammatory cytokines 如 IL-1、GM-CSF、IL-4、IL-5、IL-6及 IL-8在細胞的作用，減少發炎細胞活化，增生及浸潤並減少血管通透性。除了有效的抗發炎作用外，類固醇可以增加β2接受器的數量，並加強β2-作用劑的作用，減少黏液的製造及分泌，減少支氣管的過度反應。但長期且大量使用類固醇易造成小孩成長遲緩、成年人骨質疏鬆、高血壓、青光眼、水牛肩，因此不建議長期使用口服類固醇來治療氣喘。

1.全身性類固醇：

短期使用於氣喘急性發作及難以控制的氣喘病人，可以口服或注射，常用類固醇如下：Hydrocortisone、Prednisone、Methylprednisolone、Dexamethasone。

2.吸入型類固醇：

因為中低劑量的類固醇可以減少支氣管的過度反應、改善肺功能及減少氣喘緊急發作，而成為所有病人最佳的長期控制氣喘的治療藥物，常用類固醇如下：Beclomethasone、Budesonide、Fluticasone、Ciclesonide。

（二）白三烯素 (Leukotriene) 修飾劑

白三烯素修飾劑可以改善肺活量的測試結果，減少夜間因氣喘而醒來的次數，也減少緊急使用β2-作用劑的次數，並改善氣喘的症狀。這類藥物可以每天一到兩次口服使用，增加用藥的便利性。常用藥物有 montelukast，zafirlukast。

（三）Anti-IgE 藥物

Anti-IgE 藥物如 Omalizumab 用來治療類固醇無法控制氣喘的病人，Omalizumab 結合在 IgE 抗體的 Fc 部位，預防 IgE 和巨大細胞及嗜鹼性粒細胞結合，而減少過敏反應的介質 (mediators) 分泌。Omalizumab 以皮下注射投藥，劑量是每2到4週給予150到375 mg。六歲以上且無法用高劑量吸入型類固醇及長效型的β2-作用劑控制氣喘的病人才考慮投藥。

參、 呼吸道嗜酸性球之浸潤與嚴重氣喘的關係

依據世界過敏組織的統計 (Giorgio)⁴，嚴重氣喘雖然只佔氣喘人口數的5-10%氣喘的人口數，但卻是佔疾病醫療費用的50%或以上。嚴重頑固氣喘以上述藥物最大劑量的治療後仍無法達藥效控制時，其他免疫調節劑便陸續開發出來。Anti-IgE 藥物 omalizumab 合併吸入性類固醇已使用在過敏性氣喘病人，但是仍有一部分嚴重氣喘病人未能獲得適當疾病控制⁵，因此氣喘新藥開發還有空間。

白血球的嗜酸性球 (eosinophil) 在嚴重慢性發炎性疾病，如氣喘及慢性阻塞性呼吸道疾病 (chronic obstructive pulmonary disorder (COPD))，扮演很重要角色。當嗜酸性球被活化後會釋出許多媒介物質，如白三烯素、介白素等，而導致氣管發炎及收縮。目前最受矚目的細胞媒介是 IL-5，IL-5不僅刺激嗜酸性球在骨髓中的產生也促進嗜酸性球先導體 (precursors) 的成熟。此外，IL-5藉由促進嗜酸性球在內皮細胞的附著性及化學趨性 (chemotaxis) 而參與了嗜酸性球的血球滲出作用 (diapedesis)。研究更發現氣喘病人的支氣管肺泡組織液中的嗜酸性球及 IL-5濃度成正向關係性⁵，而利用單株抗體阻斷 IL-5可有效降低因嗜酸性球浸潤在呼吸道的過敏性氣喘及非過敏性氣喘的症狀。

Reslizumab 是 IL-5的單株抗體，FDA 於2016年通過其使用於嚴重氣喘病人，許多研究顯示 Reslizumab 可以降低病人因嗜酸性球浸潤引起之嚴重氣喘的惡化頻率及改善，『用力呼氣一秒量』FEV1。相同試驗中發現如果呼吸道沒有嗜酸性球浸潤時，其控制氣喘效果則沒有比控制組有效⁵。由於 IL-5抗體在氣喘之控制不如預期有效，因此其他相關生物製劑順勢而生。

肆、IL-5受體 alpha (IL-5Rβ) 單株抗體

一、Benralizumab

IL-5對嗜酸性球的作用需透過 IL-5受體，IL-5受體的 alpha 鏈大量表現在人類嗜酸性球及嗜鹼性球。Benralizumab 是一種岩藻糖化 (afucosylated) 的抗 IL-5R alpha 鏈的免疫球蛋白 (immunoglobulin G1) 的單株抗體，經過岩藻糖化後的 benralizumab 會增加嗜酸性球與自然殺手細胞或巨噬細胞上的 FcγRIIIa 受體 (圖一)，這類受體通常表現在自然殺手細胞 (natural killer cells)、巨噬細胞、及中性球的 Fc 受體。透過這樣的結合，Benralizumab 會活化並引起抗體-依賴性細胞引起的細胞毒性 (antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity (ADCC)) 而導致嗜酸性球的凋亡⁶。

 

 

二、 Benralizumab 的臨床功效及安全性

Benralizumab 是於2016年3月通過 FDA 的審查同意上市，可用於18歲以上且因嗜酸性球浸潤所產生的嚴重氣喘病人的輔助藥物。SIROCCO 大型臨床試驗收集1205人參與試驗⁸，其中使用安慰劑的有407位，使用 benralizumab 30 mg Q4W 有400位以及使用 benralizumab 30 mg Q8W 有398位受試者。經過48週的試驗之後，結果顯示兩組不同給藥時間使用 benralizumab 的組別顯著改善使用氣管擴張劑前的 FEV1且氣喘惡化的頻率比使用安慰劑組的病人顯著減少。參與 CALIMA 臨床試驗的案例有2505人⁹，對於嚴重氣喘病人的效果與 SIROCCO 臨床試驗結果相似。兩個臨床試驗發現最常見的副作用是鼻咽炎及嚴重氣喘發作，與使用安慰劑的受試者類似。

伍、氣喘及 COPD 治療新方向¹⁰

嗜酸性球浸潤性呼吸道發炎相關慢性呼吸道疾病，包括氣喘及 COPD。過去十年以來已有許多單株抗體及小分子藥物的發展，這些藥物包括 IL-5抗體 (mepolizumab、reslizumab)、IL-5受體抗體α (benralizumab)、IL-13(lebrikizumab and tralokinumab)、IL-4 receptor α (dupilumab)、IgE (omalizumab)、以及前列腺 D2阻斷劑 (fevipiprant and timapiprant)。理論上這些生物製劑對呼吸道有嗜酸性球浸潤性的氣喘及 COPD 有療效，但並不是所有的病人都出現相同的療效。這些或許與導致嗜酸性球浸潤於呼吸道的路徑不同，包括後天性的免疫反應 Thelper 2 細胞及先天性路徑由內生性的淋巴細胞，然這些路徑如何引起氣喘及 COPD 仍尚未被釐清。此外，更穩定及精準的病態生理學的致病機轉及預測生物標記的測量仍有待開發，這將有助於這類藥物的開發及臨床療效之確認¹¹。