2017年4月美國 FDA 核准了第一個治療「遲發性運動障礙」(tardive dyskinesia, TD) 的口服藥物－valbenazine¹；在此之前，TD 沒有安全有效的藥物治療，臨床治療陷於窘境。新藥 valbenazine 作用機轉歸類於「囊泡單胺轉運蛋白抑製劑」(vesicular monoamine transporter 2 inhibitor, VMAT2 inhibitor)，在大腦的多巴胺神經傳導途徑 (dopaminergic pathway) 過程中調節多巴胺的釋放量，有效地改善 TD 的臨床症狀²。TD 多肇因於長期使用抗精神病藥物，患者的臉部、軀幹或四肢會產生異常、不自主的運動，是一種由藥物導致的副作用¹，常引人側目，讓已飽受精神疾病困擾的患者進一步受到歧視。Valbenazine 的核准上市，使舉步維艱的 TD 治療往前邁出一大步，可望為長期受此疾病困擾的患者帶來福音。

關鍵字： 遲發性運動障礙、valbenazine、囊泡單胺轉運蛋白抑製劑、VMAT2 inhibitor

壹、前言

2017年4月11日，學名 valbenazine (商品名 Ingrezza) 獲得美國 FDA 核准用於治療「成人遲發性運動障礙」，成為第一項治療藥物³。自1968年學者 Crane 首次提出「遲發性運動障礙」至今五十年以來，此疾病的藥物治療困境，終於出現曙光。

貳、疾病簡介

TD 常見於使用抗精神病藥物 (antipsychotic drugs) 的患者，尤其是使用多巴胺受體拮抗 劑 (dopamine receptor antagonist)；部份研究指出，使用抗精神病藥物一到六個月，就有可能發生⁴。一旦發生 TD，多為不可逆的傷害¹。臨床表現為「口-舌-頰部」產生緩慢、不規則運動：如捲舌、吐舌、咀嚼、噘嘴等；其他症狀如眨眼、裝鬼臉、軀幹或四肢不自主運動，如扭曲、聳肩、搖擺等⁴。中老年患者症狀多表現於「口-舌-頰部」；年輕患者則較常見軀幹或四肢症狀；發生率與藥物種類、劑量、服藥時間長短、個體差異相關。服藥時間越長，發生率越高。根據統計，使用第一代「典型」抗精神病藥物 (typical antipsychotic drugs) 一年以上的患者，發生 TD 的機率高達30%；中年人及老年人 (尤其是女性) 發生率更高⁵。

目前認為 TD 病因為大腦基底核 (basal ganglia) 處的神經細胞傳導過程中，多巴胺受體D1與D2 接受不平衡的刺激，即「多巴胺假說」(dopamine hypothesis)²。使用第一代「典型」抗精神病藥物 (typical antipsychotic drugs) 會阻斷 D2受體，導致 D1受體相關的神經元放電模式過度激化，臨床上表現出 TD 的症狀²。此假說解釋了第二代「非典型」抗精神病藥物 (atypical antipsychotic drugs) 比較少引起 TD 的原因；因第二代的藥物對 D1受體的阻斷高於 D2受體，如 clozapine；故有些臨床醫師會選用 clozapine「改善」遲發性運動障礙的症狀¹。使用 clozapine 約有1-2%的患者會在開始用藥前六個月內發生顆粒性白血球缺乏症 (agranulocytosis)，應定期監測白血球¹。

參、新藥介紹

一、藥理作用

新藥 valbenazine 作用機轉為 VMAT2 inhibitor³。VMAT2是一種人類大腦中的蛋白質，於神經傳導途徑的過程中，主要負責在突觸前神經元中包裝和運輸及釋放單胺類物質 (monoamine) 到突觸間隙⁶。單胺類物質目前已知有多巴胺 (dopamine)、去甲腎上腺素 (norepinephrine)、血清素 (serotonin)、組織胺 (histamine)⁶。

VMAT2受到抑制時，細胞質中的單胺類物質無法被重新包裝並回到囊泡中 (vesicle)，導致囊泡的單胺儲存量減少；此時神經元細胞會降低單胺的釋放量⁶，使得突觸間隙的單胺類物質濃度下降。Valbenazine 優於其他 VMAT2 inhibitor 之處為選擇性高，與 VMAT1、血清素等其他單胺類受體親和力低；所以可以有效地調節多巴胺的釋放，不影響其他單胺類物質(如去甲腎上腺素、血清素、組織胺)，因此減少了「脫靶效應」(off target effect) 導致的副作用⁶。

二、療效、安全性

Valbenazine 早於2014年已被美國 FDA 歸類為突破性療法 (breakthrough)，取得優先 (priority review) 及快速審查資格；後續第三期臨床試驗結果 (Kinect 3) 證明了使用 valbenazine 的療效、耐受性及安全性，所以2016年8月提交申請新藥查驗登記，到2017年4月，僅花8個月時間就獲得美國 FDA 核准上市⁷。

KINECT 3試驗蒐集234位中、重度 TD 患者，隨機、雙盲分配為三組，分別使用安慰劑、40 mg valbenazine、80 mg valbenazine^7,8。第一階段治療後 (試驗第6週) 以「非自主運動量表」(abnormal involuntary movement scale,AIMS) 評估療效，用藥組與安慰劑組比較：80 mg valbenazine 用藥組的 AIMS 評分由基準線降低了3.2，而安慰組降低0.1，具有統計學上的意義，80 mg valbenazine 用藥組的症狀有顯著改善^7,8；第一階段評估完，再將安慰劑組的患者隨機分派到40 mg valbenazine、80 mg valbenazine 兩組中，後續治療期間，所有患者的症狀皆獲得不同程度的改善⁷。試驗進行到第48週時停藥，並於第52週 (停藥一個月) 再度評估TD症狀，停藥者會觀察到疾病復發的現象⁷。

試驗結束，有205名受試者 (88%) 完成研究，顯示此藥耐受性良好⁸。與安慰劑組比較，用藥組常見的副作用有嗜睡 (發生率高於5%)⁸、口乾；valbenazine 原本令人擔心的副作用為 QT 波間期延長 (QT interval prolongation) 而造成心律不整；依據試驗結果，使用治療劑量時的 QT 波間期延長並不顯著³。綜觀前述副作用，建議患者服藥期間應避免開車、先天性 QT 波間期延長或心律不整者仍建議避免使用³。

三、使用與注意事項

依據目前美國 FDA 核准，valbenazine 有40 mg、80 mg 兩種劑量的口服膠囊劑型，起始劑量建議40 mg 每日一次；一週後調整為80 mg 每日一次³。肝功能不全者建議劑量為40 mg 每日一次。輕至中度腎功能不全 (CrCl >30 mL/min) 不需調整劑量；重度腎功能不全 (CrCl < 30 mL/min) 者則不建議使用 valbenazine³。

四、藥物交互作用

Valbenazine 藥物交互作用包括：避免併用 MAOIs；不建議與 CYP3A4 inducers 併用；併用 CYP3A4 inhibitors 時建議降低劑量為40 mg；與 CYP2D6 inhibitors 併用或 CYP2D6代謝不佳者 (poor metabolizers) 應考慮降低 valbenazine 劑量³。

五、VMAT2 inhibitor

目前已上市、同屬於 VMAT2 inhibitor 的藥物還有 tetrabenazine 與 deutetrabenazine，皆用於治療罕見疾病－亨汀頓舞蹈症 (Huntington's disease) 之舞蹈症狀 (chorea)。2008年時，tetrabenazine 是第一個獲得美國 FDA 核准治療亨汀頓舞蹈症的藥物⁶。而 deutetrabenazine 是美國 FDA 第一個通過的氘代產品 (deuterated product)⁹，將 tetrabenazine 結構中6個氫由氘 (deuterium, heavy hydrogen) 取代，減緩藥物代謝速度，給藥頻率可由每日3次降低至每日1-2次¹⁰。Deutetrabenazine 於2014-2016年期間，透過第三期臨床試驗結果 (Addressing Involuntary Movements in Tardive Dyskinesia, AIM-TD、Aim to Reduce Movements in Tardive Dyskinesia, ARM-TD)，陸續取得美國 FDA 突破性療法與優先審查資格，並於2017年4月通過美國 FDA 核准治療亨汀頓舞蹈症；deutetrabenazine 目前尚在進行其他適應症的申請：TD、「小兒妥瑞氏症」(pediatric Tourette syndrome)¹¹。

肆、結語

過去用來改善 TD 的藥物包括苯二氮平類藥物 (benzodiazepine drugs)、肉毒桿菌素 (botulinum toxin)、抗膽鹼性藥物 (anticholinergic drugs)、罕見疾病用藥－tetrabenazine¹。如 TD 診斷為輕度症狀，並合併焦慮狀態的患者，可考慮使用苯二氮平類藥物－clonazepam¹；發生眼瞼痙攣 (blepharospasm) 或局部肌張力不全 (tardive dystonia) －如頸部後仰 (retrocollis)，肉毒桿菌素可有效改善症狀¹；抗膽鹼性藥物如 Trihexyphenidyl，僅建議用於局部肌張力不全、但對肉毒桿菌素治療反應不佳的患者 ¹。Trihexyphenidyl 或其他抗膽鹼性藥物可能使TD的症狀惡化¹。而 tetrabenazine 目前僅核准用於治療「亨汀頓舞蹈症之舞蹈症狀」，雖有部分研究證實可改善 TD 症狀，但需頻繁給藥 (每日兩次至三次)²、且用藥期間可能提高憂鬱及自殺傾向¹²，故用藥期間需密切觀察患者是否有不尋常行為，並應告知患者、照顧者及家人相關訊息。前述藥物對 TD 的幫助侷限於改善症狀，無法治療疾病。

期待新藥 valbenazine 的面世，為罹患 TD 的患者帶來希望，並可成為漫漫醫療長路的一大轉折點，幫助患者更有力地對抗疾病。當然，長期用藥的療效、副作用及安全性還需繼續觀察。