黏膜炎為繼發於癌症治療的黏膜損傷，受損範圍包含咽、喉、食道及胃腸道等。黏膜炎主要由放射治療和 (或) 化學治療引起。對於頭頸部癌症病人，口腔黏膜炎是放療之主要副作用之一，而使用化療藥如5-flurouracil (5FU) 及 methotrexate 也會發生，放療結合化療將增加其發生率及嚴重度，其嚴重度與化學治療計畫所使用藥物及劑量有關。口腔黏膜之發炎及疼痛減少患者進食食慾、降低病人之生活品質，並進而增加感染之風險。

治療黏膜炎以症狀緩解為主要治療方針，包含口腔照護、局部黏膜保護劑及局部或全身性的止痛藥，其中 Benzydamine 為非類固醇類抗發炎藥物，可抑制前發炎性細胞激素如介白素 (interleukin-1β) 與腫瘤壞死因子 (tumor necrosis factor-α) 生成，MASCC/ISOO 治療指引 (2014) 中建議使用 benzydamine 漱口水可預防頭頸部癌症之口腔黏膜炎 (接受放射治療劑量 < 50 Gy，不同時使用化療)。

本研究探討在接受放療和 (或) 化療之頭頸部癌症病人利用 benzydamine 緩解其口腔黏膜炎症狀及降低使用較高放療劑量 (> 50 Gy) 之口腔黏膜炎發生率之效果。

在文獻收集及評讀後所得的結論為 Benzydamine 可減緩接受放療之頭頸部癌症病人口腔黏膜炎之症狀及嚴重度，也能降低使用較高放療劑量 (> 50 Gy) 頭頸部癌症病人之口腔黏膜炎發生率。

關鍵字： stomatitis、oral mucositis、cancer、benzydamine

壹、前言

癌症病人接受放射治療與化學治療後，可能會有全身性或局部黏膜發炎 (mucositis) 或潰瘍之副作用，常見黏膜範圍包括腸胃道 (gastrointestinal mucositis) 及口腔 (stomatitis)，主要造成嘴巴痛、破皮、吞嚥困難^1,2，進而影響病人的進食、營養攝取及生活品質。許多化學治療藥品會有黏膜炎之副作用²，如 alkylating agents (cyclophosphamide)、anthracyclines (daunorubicin, doxorubicin)、antimetabolites (5-fluorouracil, methotrexate)、taxanes (docetaxel, paclitaxel) 及 topoisomerase inhibitors (etoposide, irinotecan) 等。

根據 MASCC/ISOO clinical practice guideline (2014) 對於癌症病人接受癌症治療後產生 mucositis 副作用時之治療建議指出³：治療口腔黏膜炎以止痛為主，如全身性或局部使用 morphine, fentanyl；而預防口腔黏膜炎的方式包含冷凍治療 (cryotherapy)、人類角質形成細胞之生長因子 (keratinocyte growth factor-1, palifermin)、以低劑量放射線治療癌症、benzydamine 漱口水、加強口腔照護等。其中 benzydamine 具有麻醉、止痛及消炎作用，用於治療口腔黏膜炎，是否能有效緩解其症狀？若將其應用於預防較高劑量放射線治療，並同時接受化療者，所引起之口腔黏膜炎，是否能夠降低口腔黏膜炎之發生率嗎？本篇依據實證醫學的方法，查詢文獻並評讀，以期能夠得到明確的結論並對於臨床治療提供適切建議。

貳、方法

應用實證醫學的方法，以 stomatitis, cancer 為關鍵字搜尋文獻，使用其同義字及 MESH terms，依6S pyramid (systems, summaries, synopses of syntheses, syntheses, synopses of studies, studies) 分層搜尋文獻，實證醫學資料庫包含 National Guidelines Clearinghouse, Uptodate, ACP journal club, Cochrane Library, Pubmed 及華藝線上圖書館，判斷文獻之證據等級，以適當評讀工具進行評讀，提供醫療人員確切證據，作為臨床應用之參考。

參、結果及討論

查詢實證醫學資料庫過程，由二級文獻 Cochrane library systemic review (2010) 對於癌症病人接受放/化療後的口腔黏膜炎之介入建議⁴，歸納數個 randomised controlled trials (RCT) 研究，目的為了解不同治療方式用於癌症病人接受放療、化療或兩者皆有之口腔黏膜炎的效果，觀察結果包含口腔黏膜之癒合時間、吞嚥疼痛控制、住院治療時間、治療成本及改善生活品質等指標。

其中有兩篇文獻 Kim (1985), Schubert (1987) 分析 benzydamine 與安慰劑改善口腔黏膜炎之治療效果^5,6，使用 benzydamine 及安慰劑於統計學上沒有顯著差異 risk ratio (RR) 1.22 (95% confidence interval (CI) 0.94 to 1.60)。Kim (1985) 因未完整收錄所有接受試驗病人之結果 (60%) 而較具爭議性；在 Schubert (1987) 這篇指出，若增加其試驗人數，則能夠提高 benzydamine 及安慰劑效果之差異性。

為了解2010年後是否有文獻進一步研究 benzydamine 使用於癌症病人之口腔黏膜炎的相關副作用，於 Pubmed 搜尋，並以年代、臨床試驗作為篩選條件，結果有一篇刊登於 Asia-Pacific Journal of Clinical Oncology (2015) 之 RCT 研究符合搜尋條件⁷，依評讀工具去判斷其在臨床應用之可行性。此為隨機分配之雙盲試驗，受試病人在實驗組 (benzydamine oral rinse) 及安慰劑組 (placebo) 之起始條件在統計學上無顯著差異，實驗以外之醫療介入是相同的，如放療前的評估、放療後一週、試驗結束後的兩週均有記錄治療範圍、使用之放射劑量、治療期間及是否有停止治療，又以0-3分作為口腔黏膜炎之評估分級，本篇文獻以潰瘍範圍大小作為分級依據不同於 NCI CTCAE 口腔黏膜炎分級 (表一)，文章提及試驗第6週時，實驗組及安慰劑組皆有部分病人離開試驗，原因有 neutropenic fever 及 severe mucositis，它們未被收錄至最後的結果，其 drop-out rate 為17%，本篇未使用信賴區間評估以 benzydamine 治療口腔黏膜炎之療效，僅以 P value 分析實驗組及安慰劑組平均口腔黏膜炎分數 (mean mucositis score) 是否有顯著差異 (圖一)，在第1-3週沒有顯著差異，但是在第4-7週實驗組之 mean mucositis score 明顯低於安慰劑組，P value = 0.01統計學上有顯著差異，即使用benzydamine 的病人口腔黏膜炎能夠降低嚴重度，如果第4-7週後 mean mucositis score 延續此趨勢，那麼安慰劑組的 mean mucositis score 會是較高的。

 

表一 NCI CTCAE 第四版口腔黏膜炎與相關文獻之分級比較^3,7

 

*治療第一週-第三週：P-value 不具顯著差異

*治療第四週-第七週：P-value = 0.01

*放射治療後第一週及第二週：P-value 不具顯著差異

圖一 治療期間之平均黏膜炎分數 (Mean mucositis score, MMS) 變化⁷

 

 

MASCC/ISOO clinical practice guideline (2014) 建議 benzydamine oral rinse 用於預防以中等劑量放射治療 (< 50 Gy) 之頭頸癌病人所引起之口腔黏膜炎³，若以較高劑量的放射治療 (> 50 Gy) 則 benzydamine 之預防效果又是如何呢？在2016年的一篇文獻研究是 benzydamine 用於預防頭頸癌病人之放/化療副作用 (口腔黏膜炎)，其中放射線治療之劑量 > 50 Gy⁸，此為一非盲、預期性、隨機試驗，共有120位病人，分為四組 (A, B, C, D) 其中A組 (29人) 及B組 (33人) 僅接受放射治療；C組 (28人) 及D組 (30人) 接受放射治療及化學治療，A組及C組為試驗控制組 (以食鹽水漱口)；B組及D組為實驗組 (以 benzydamine hydrochloride (0.15%) 漱口)，試驗內容總述於 (表二)。在 WHO (WHO-M) 及 CTCAE (CTC-M) 分級中，B組病人較少 grade 3，相較於A組，分別是62.1 vs. 36.4% (p = 0.038) 及 51.7 vs. 27.3% (p = 0.043)；在使用鼻胃管、以 IV 輸注補充體液及住院的比率中，B組較低於A組，分別是34.5 vs. 21.2%(p = 0.18), 27.6 vs. 9.1%(p = 0.06)及6.9 vs.0%(p = 0.21)；而在 WHO (WHO-M) 及 CTCAE (CTC-M) 分級中，C組及D組沒有顯著差異，分別是64.3 vs. 43.3%(p = 0.091) 及 53.6% vs. 43.3%(p = 0.30)，使用鼻胃管、以 IV 輸注補充體液及住院的比率較低，但 p > 0.05。

 

表二 相關文獻之試驗內容⁸

 

Benzydamine 之止痛、麻醉作用，可緩解口腔黏膜炎症狀，減輕其嚴重度，又文獻使用劑型為漱口水，在臨床使用上目前有 Benzydamine 噴霧劑型，直接噴於口腔疼痛、紅腫處，使用較為方便；於華藝線上圖書館查得的文獻以口腔照護為主，可作為癌症病人口腔照護之依據。建議以不含酒精成分之漱口水清潔，於晨起、飯後及睡前刷牙，若有配戴假牙則增加假牙照護；均衡飲食並以軟質易吞嚥為主，多攝取高蛋白質，避免辛辣刺激、太乾或過熱的食物。

肆、結論

經搜尋文獻評讀後提供治療建議及臨床照護如下：benzydamine 本身具有抗發炎、止痛、麻醉作用^3-6，可減少口腔黏膜炎的發生及嚴重度⁷，甚至可用於以高劑量放射線 (> 50 Gy) 治療頭頸部癌症之病人，以減少口腔黏膜炎發生、鼻胃管使用率、IV 輸注補充、住院率；而在同時使用放射線治療及化療病人，其應用性仍有進一步探討的需求⁸。

目前臺灣市面上 benzydamine 有噴劑與液劑供選擇，噴劑直接噴於疼痛、紅腫部位，並緩慢吞服，不用再吐出來，液劑則需含漱後吐出，兩者均可有效緩解口腔黏膜炎之症狀，耐受性佳且不良反應較少，常報導的僅為患部麻木 (2.6%)，偶而會灼熱及刺痛感。此外，幫助病人建立正確口腔照護觀念，如晨起、飯後、睡前刷牙，選用不含酒精之漱口水等均有助於改善發炎及黏膜癒合，日常生活也應避免刺激性大的食物，並以軟質、易吞嚥食物為主。