心肌灌注造影在冠狀動脈疾病的診斷與監測扮演重要角色。Dipyridamole 是最常用於心肌灌注造影檢查中無法達到足夠運動量病人的冠狀動脈擴張劑。

靜脈注射 dipyridamole 在心肌灌注造影引起的不良反應被廣泛地研究，幾乎都是輕度症狀包括：胸痛、頭痛、頭暈、潮紅或低血壓。許多嚴重不良反應如：心臟死亡、心肌梗塞、心室性心律不整、中風、嚴重支氣管痙攣等，則較為少見。Dipyridamole 會抑制細胞 adenosine 的再吸收與代謝，增加細胞外 adenosine 的濃度。Adenosine 可使肥大細胞釋放 histamine、leukotriene 引發氣管收縮作用。患有氣喘、慢性肺阻塞性疾病及心肌梗塞的病人則須避免使用靜脈注射 dipyridamole，可選用 dobutamine 做為替代品項。部份文獻顯示 regadenoson 對於輕到中度慢性肺阻塞疾病及氣喘病人在心肌灌注造影使用是安全的。

Aminophylline 為 dipyridamole 的解藥，可緩解心肌灌注造影使用 dipyridamole 所誘發的不良反應。本文主要是探討 dipyridamole 在心肌灌注造影可能誘發氣喘的風險與機轉，其發生率相當低，因此臨床使用上仍是相對安全。

關鍵字： dipyridamole、心肌灌注造影、不良反應、氣喘、aminophylline、regadenoson

壹、前言

冠狀動脈疾病 (Coronary artery disease，CAD) 是心臟疾病最為常見的類型，主要是由於冠狀動脈血管斑塊堆積，引起血管局部狹窄，流到心肌的血流受到限制，造成胸痛、壓迫感、氣喘等症狀。40歲時冠心病的終身風險 (Lifetime risk) 男性為48.6%，女性為31.7%¹，因此進行心肌壓力測試 (Cardiac stress testing) 可偵測早期 CAD，以預防心肌梗塞或心因性死亡的發生²。

非侵入性的心肌灌注造影 (Myocadial Perfusion Imaging，MPI) 在 CAD 的診斷、監測、預後是扮演相當重要確認的角色。心肌壓力測試可使用冠狀動脈擴張劑或生理性的運動，使心臟產生最大的充血狀態，均具有相似的診斷和預後重要性，當病人無法運動，則只能選擇藥物注射方式，冠狀動脈擴張劑 dipyridamole 是最常被使用在單光子電腦斷層造影術 (Single-photon emission computed tomography，SPECT)，來進行診斷與監測 CAD 的症狀或風險^2-7。

注射 dipyridamole 過程中，約有50%會發生輕度的不良反應如：胸痛、頭痛、頭暈、潮紅、低血壓等⁴，嚴重的不良反應如：嚴重支氣管痙攣、心臟死亡、心肌梗塞、心室性心律不整、中風、腦缺血發作等均較為罕見，對患有氣喘、慢性肺阻塞性疾病 (chronic obstructive pulmonary disease，COPD) 及心肌梗塞的病人，則不建議使用，可考慮改用其他藥品或運動方式替代。當發生不良反應時，靜脈注射 aminophylline 可緩解不適症狀，使用 dipyridamole 仍為相對安全的藥物選擇^2-9。

貳、心肌灌注造影 (MPI)

MPI 主要是架構在「追跡觀念」上，將極微量的放射性核種標記藥物如：鉈-201 (Thallium-201)、Tc-99m sestamibi、Tc-99m tetrofosmin 作為示蹤劑 (tracer)，經由靜脈注射進入人體內，此藥物隨著冠狀動脈血流循環至心臟，再由心肌攝取藥物後，經伽馬照相機進行照影，以影像來呈現心肌血流灌注的情形，配合運動或藥物的方式來增加心臟的負荷，反映心肌在壓力狀況下，是否因血管病變而造成供應不足的缺血狀態，同時也可顯示心肌細胞受損的狀況³。

MPI 因使用放射製劑及壓力 (stress) 測試方法選擇而有所不同。檢查一般分為兩階段，第一階段為壓力態影像，檢查時先讓病人進行壓力測試，壓力態可為跑步機運動，或緩慢靜脈注射 dipyridamole (0.56 mg/kg) 約4分鐘或使用其他血管擴張劑 (adenosine、dobutamine) 等，之後再靜脈注射2-4 mCi 之鉈-201或不同劑量的 Tc-99m sestamibi、Tc-99m tetrofosmin 等心臟血流示蹤劑，3-5分鐘後進行斷層心肌灌注掃描，過程中需監測病人心電圖、血壓、心跳及生命跡象等。第二階段為休息態 (rest) 影像：壓力態影像約2-3個小時之後，再進行一次休息態的斷層心肌灌注掃描。利用 SPECT 來做心肌橫切面和縱切面的分析，達到三度空間的整體診斷，再根據壓力態和休息態兩組心臟影像及電腦分析的數據判讀結果，作為選擇治療方式時的參考。檢查前至少12小時以上不可食用含咖啡因的飲料或含有 methylxanthine 類成分的藥物，避免影響 dipyridamole 的冠狀動脈擴張作用^2-4。

參、Dipyridamole 誘發的不良反應

許多研究結果顯示約有40-70%在 MPI 檢查過程中注射 dipyridamole，可能會發生輕度的不良反應如：胸痛、頭痛、頭暈、潮紅、低血壓等^4-6；嚴重的不良反應如心臟死亡、心肌梗塞、心室性心律不整、中風、腦缺血發作、嚴重支氣管痙攣等，研究顯示的發生死亡比率 < 0.01%，其他發生率 < 0.02%，均相當罕見⁸。

Lette J 等人進行大規模73,806位病人有關 dipyridamole 的安全性研究，回溯性收集來自85位研究者的報告，使用注射 dipyridamole 0.56 mg/kg 劑量的病人有64,740位、0.74 mg/kg 有6,551位病人、0.84 mg/kg 有2,515位，統計發生的副作用，結果顯示有45位病人發生嚴重的不良反應：9位有嚴重的支氣管痙攣、7位死於心臟病發作、13位發生非致死性的心肌梗塞、9位有暫時性的腦部缺氧發作、6位發生非致死性的心室頻脈、1位發生中風，其所佔的整體比例相當低約0.06%(45/73,806)，其中嚴重支氣管痙攣的發生率僅約為0.012%(9/73,806)⁸。

Ranhosky 等人進行的回溯性統計，共3,911位病人接受 MPI 的研究資料中，發生輕度不良反應包括：胸痛19.7%(770/3,911)、頭痛12.2%(476/3,911)、頭暈11.8%(460/3,911) 等；嚴重程度約0.25%(10/3,911)，其中死於心肌梗塞0.05%(2/3,911)、2位發生非致死性的心肌梗塞0.05%(2/3,911)、發生急性支氣管痙攣0.15%(6/3,911)⁹，綜合上述研究結果顯示，嚴重不良反應的發生率均相當低，臨床上使用 dipyridamole 仍是相對安全。

肆、Dipyridamole 作用機轉

Dipyridamole 會抑制細胞 adenosine 的再吸收，增加細胞外 adenosine 的濃度，NO 會抑制可活化5-nucleotidase (5-NT) 的 protein kinase C (PKC) 酵素活性，同時也會抑制磷酸二酯酶 (phosphodiesterases，PDE5) 減少其代謝，藉由增加 cyclic GMP 的濃度，進而產生血管擴張作用^2-4,10-11。

Adenosine 可調控重要的生理反應，有四種 A1, A2A, A2B, and A3 受體亞型已被確認與 adenylyl cyclase 有關，能調控細胞內 cyclic AMP 之濃度。A1受體調控 adenylyl cyclase 之抑制作用，降低房室節傳導 (A-V conduction)；A2A 受體調控 adenylyl cyclase之刺激作用，造成冠狀動脈、周邊血管擴張及抗發炎反應；A2B 受體則造成周邊血管擴張、肥大細胞去顆粒化 (mast cell degranulation) 及支氣管收縮作用；A3 受體則可能造成支氣管收縮作用^7,11-12。

Adenosine 會結合細胞上的 adenosine type 2A 受體 (A2A receptor)，與 G蛋白 (Gs-protein) 偶合，活化 adenylyl cyclase，使細胞內 cyclic AMP 濃度上升，活化 protein kinase，使 ATP dependent 的鉀離子通道打開，血管平滑肌過度去極化 (hyperpolarization)，造成肌肉鬆弛，達到血管擴張的效果¹³。

伍、Adenosine 誘發氣喘的藥物處置

Adenosine 誘發氣喘主要是結合肥大細胞的 A2B 受體，釋放調節物質如 histamine、leukotriene C4及 prostanoids 等，藉由這些調節物質對氣管平滑肌的作用，間接地造成支氣管的收縮¹⁴。

Rorke S 等人的研究，針對18位輕度到中度持續型氣喘的病人，使用口服的 montelukast 10 mg 每天一次，連續服用2天，分為實驗與對照兩組，並給予 adenosine 5'-monophosphate (AMP)，給予的劑量從0.39到400 mg/mL，將降低 FEV1 20%所需的 AMP 劑量詳細紀錄，結果發現給予 montelukast 實驗組，所需的 adenosine 劑量較高，相對地顯示給予 montelukast，可減少 adenosine 引發的支氣管收縮，montelukast 為選擇性的 cysteinyl leukotrienes (CysLT1) 受體拮抗劑，因此氣喘的誘發可能與 cysteinyl leukotrienes 有關¹⁵。

Aminophylline 是非選擇性的 PDE 抑制劑，經由特殊的細胞表面受體 (P1-purinoceptor)，與細胞外的 adenosine 產生競爭性的拮抗作用，因此，當注射 dipyridamole 誘發氣喘或其他不良反應時，可給予注射 aminophylline 處置^2-9,11。

在一篇有關使用 dipyridamole 的核醫 MPI 研究結果顯示，2,250位病人當中，發生輕度不良反應為37%(833/2,250)，未發現嚴重的不良反應，注射 aminophylline 可緩解所產生的不良反應高達98.8%(823/833)⁶。Ranhosky 等人的回溯性統計研究中，在3,911位病人中，發生不良反應需注射 aminophylline 有454人，完全緩解不適症狀高達96.7%(439/454)，其中有6位 (0.15%) 病人給予針劑的 dipyridamole 後發生急性氣喘發作，症狀也都獲得緩解⁹。

Dipyridamole 可能誘發的支氣管收縮，與抑制 adenosine 的再吸收，導致血中的 adenosine 濃度增加有關，尤其對患有嚴重支氣管痙攣、肺部疾病 (如氣喘、肺高壓)、不穩定型心絞痛、近期曾發生心肌梗塞、呼吸衰竭、COPD、或給藥前有喘鳴 (wheezing) 的病人，不建議使用 dipyridamole，應改以其他的冠狀動脈擴張劑，如 dobutamine 等作為替代^2-3,8。注射 dipyridamole 過程中，病人如有呼吸短促或開始喘鳴，需審慎評估是否繼續給藥或給予 aminophylline 治療。

Regadenoson 是新一代選擇性的 A2A adenosine 受體致效劑，2008年美國 FDA 核准使用在 MPI 的血管擴張劑，冠狀動脈擴張作用較快、簡化 MPI 的流程、縮短檢查時間，避免因使用 dipyridamole 或 adenosine 等非選擇性作用在 A2B 及 A3 受體，所可能產生的支氣管收縮作用及 A1 受體所引起有關心臟不良反應的發生，陸續許多研究結果顯示，在 MPI 檢查過程中，regadenoson 對於患有氣喘或 COPD 的病人其安全性是相對較高，較不易誘發氣喘，但在嚴重氣喘發生時，仍須避免使用^11,12。

陸、結論

MPI 可測定心肌缺氧的程度，當病人無法負荷運動的狀況下，dipyridamole 最常用來替代運動進行檢查，評估冠狀動脈相關疾病，作為選擇治療方式時的參考，在 CAD 的「診斷」與「預後」方面更扮演著重要的角色。

臨床上使用 dipyridamole 可能誘發輕度的不良反應，但嚴重的支氣管痙攣發生率仍相當低，且經由注射 aminophylline 幾乎都可解除不適症狀，仍是作為首選治療藥物。對患有氣喘病史、COPD 及心肌梗塞的病人，不建議使用 dipyridamole，需改以其他種類的冠狀動脈擴張劑作為替代。Regadenoson 研究顯示引起的不良反應較低，未來也許可作為氣喘或 COPD 病人另一種替代藥物的選擇。