本案例為一末期腎臟疾病合併重症肌無力病人使用 cinacalcet 以及紅黴素 (erythromycin)，疑似因 QT 間隔延長造成病人出現心悸、頭暈等症狀。Cinacalcet 是一種擬鈣製劑，常用來治療因慢性腎臟疾病引起之次發性副甲狀腺機能亢進。Cinacalcet 主要由肝臟酵素 CYP 3A4代謝，而紅黴素是 CYP 3A4之強力抑制劑，兩者併用會導致 cinacalcet 血中濃度上升，引起心律不整，例如：QT 間隔延長及更嚴重的 torsade de points，甚至造成心因性猝死。希望藉由此案例提醒臨床醫師，當病人使用 cinacalcet 期間應避免併用紅黴素。

關鍵字：QT interval、cinacalcet、erythromycin、drug-drug interaction

壹、前言

Cinacalcet 為一擬鈣製劑 (calcimimetic agent)，常用於治療腎臟透析引起的次發性副甲狀腺機能亢進。本文將報導一案例疑似因併用 cinacalcet 和紅黴素 (erythromycin) 引起罕見心律不整。

貳、案例

病人為53歲女性，過去病史有重症肌無力、惡性胸腺腫瘤 (已切除胸腺)、長期洗腎。病人於2016年12月26日半夜2點，感覺到胸痛、胸部緊迫感伴隨心悸、頭暈、呼吸困難，咳嗽，且症狀一直持續，但並無冒冷汗、發燒情形，經急診評估後於次日住院做後續觀察與治療。病人自述昨日因拔牙服用兩粒牙醫師開立的紅黴素。

病人理學檢查結果正常，除了有疲倦感。抽血檢查結果：鈉137 mEq/L (正常值134-148 mEq/L)，鉀4.0 mEq/L (正常值3.6-5 mEq/L)，鎂1.9 mEq/L (正常值1.3-2.1 mEq/L)，鈣10.5 mg/dL (正常值7.9-9.9 mg/dL)，磷7.1 mg/dL (正常值：2.4-4.7 mg/dL)，隨機血糖值113 mg/dL (正常值：70-100 mg/dL)，肌酸酐6.69 mg/dL (女性正常值0.64-1.27 mg/dL)，天門冬胺酸轉胺酶 (AST/GOT) 42 U/L (正常值 ≦ 34 U/L)，心臟酵素 CK-MB 3.3%(正常值：0-4%)，Troponin-I 0.068 ng/mL (正常值 < 0.3 ng/mL)。

胸部X光顯示正常。心臟超音波測得左心室射出分率87%(正常值 > 50%)。心電圖檢查報告為 QT 間隔 (QT interval) 延長，校正後的 QT 間隔為522毫秒 (圖一)。調閱病人之前的心電圖檢查報告 (圖二)，顯示 QT 間隔正常。

 

 

病人住院期間用藥紀錄 (表一)，絕大部份都是針對洗腎、重症肌無力之長期使用的藥物。病人於12月31日在病況穩定下出院。

 

表一 病人住院用藥紀錄 (綠色底與三角形代表當天有使用)

 

參、討論

Cinacalcet 是一種擬鈣製劑，可增加鈣感受性受體 (calcium-sensing receptor) 對細胞外鈣離子的敏感度，常用於治療因慢性腎臟疾病引起之副甲狀腺機能亢進。副甲狀腺機能亢進是一種進行性的疾病，伴隨著副甲狀腺素上升及造成體內鈣和磷離子的代謝異常。由於副甲狀腺素增加會刺激蝕骨細胞的活性，導致血鈣上升及骨髓的纖維化，症狀輕者貧血、皮膚搔癢，重者導致纖維性骨炎。Cinacalcet 可以降低血中副甲狀腺素、血中鈣及磷離子的濃度，以減緩骨骼的惡化及全身性代謝異常。Cinacalcet 主要經由肝臟 cytochrome P450 (CYP) 3A4代謝，少部分經由 CYP 2D6、1A2代謝¹。常見副作用有噁心、嘔吐、肌肉痛、暈眩、高血壓、厭食症；嚴重副作用，在心臟方面有 QT 間隔延長、心室性心律不整，在代謝系統有低血鈣，在神經方面則有癲癇副作用¹。

紅黴素是一種巨環類抗生素，常用於治療金黃色葡萄球菌、溶血性鏈球菌、肺炎雙球菌、克雷伯氏菌、披衣菌、退伍軍人菌等的感染症。紅黴素是 CYP 3A4之強力抑制劑，其代謝也是主要經由 CYP 3A4²。常見副作用為腹瀉、噁心感、胃脹氣、嘔吐；嚴重副作用在心臟方面有 QT 間隔延長、torsade de point (TdP)、心室性心律不整，長期使用紅黴素要小心偽膜型腸炎 (psudomembraneous colitis) 的發生²。

心電圖之 QT 間隔正常值，成年男性為430-450毫秒，成年女性則為450-470毫秒³，當分別延長大於450毫秒以及470毫秒時，則符合美國 FDA (Food and Drug Administration) 所定義的 QT 間隔延長，當 QT 間隔超過500毫秒時，則很有可能會發展出心律不整，包括 TdP、心室顫動 (ventricular fibrillation) 及心室心搏過速 (ventricular tachycardia)⁴。QT 間隔延長的臨床表徵為心悸 (palpitation)、昏厥 (syncope)、頭暈 (dizziness) 甚至造成突然心因性猝死 (sudden cardiac death)。美國心臟學會 (American Heart Association, AHA) 提出下列狀況應使用心電圖來密切監測 QT 間隔：一、同時使用已知會造成 TdP 風險或可能導致心律不整的藥物；二、心搏減緩併有嚴重低血鉀或低血鎂的住院病人；此外更進一步建議為了預防病人產生 TdP，在使用易造成 QT 間隔延長的藥物前應先記錄病人原始的 QT 間隔，然後至少每8至12小時監測一次 QT 間隔；當監測到 QT 間隔延長時，應更加嚴密監控及記錄，並視給藥時間及藥物半衰期決定需持續監測 QT 間隔的週期。QT 間隔會受很多因素影響，建議先評估病人的 QT 間隔以及血鉀、血鎂值，當使用高度和中度風險引起 QT 間隔延長的藥物時，建議至少要在血鉀大於4 mEq/L 和血鎂大於1.8 mEq/L 的情況下才可以給予^5,6；心跳速率也會造成 QT 間隔改變，這時要用 QT 間隔校正值來判定，當 QT 間隔校正值大於470毫秒時，也代表有 QT 間隔延長⁷。

查詢 Micromedex 以及 UpToDate 資料庫的藥物交互作用，得知 cinacalcet 和紅黴素的交互作用嚴重度為中等程度，由於 cinacalcet 主要經由肝臟 CYP 3A4代謝，當併用強力的 CYP 3A4抑制劑 (例如紅黴素)，則會降低 cinacalcet 的代謝，導致增加 cinacalcet 的血中濃度和其副作用。

從一篇回顧性文獻中得知，cinacalcet 除了藉由肝臟酵素 CYP 3A4，2D6，1A2代謝外，也是肝臟 CYP 2D6的強力抑制劑以及一定程度抑制 CYP 3A4，1A2，2C9，2C19，因此當 cinacalcet 併用主要經由CYP 3A4代謝的紅黴素時，則會降低紅黴素的代謝，如此可增加紅黴素的血中濃度及其副作用 QT 間隔延長發生的風險⁸。

肆、結論

本案例長期使用 cinacalcet，在院外門診空腹服用紅黴素後出現心悸、頭暈等症狀，急診心電圖顯示 QT 間隔明顯延長 (大於500毫秒)，但病人平時的心電圖檢查結果正常，經使用 Naranjo score 評分為4分 (表二)⁹，說明此次事件可能為 cinacalcet 併用紅黴素引起 QT 間隔延長之藥物不良反應。Cinacalcet 與紅黴素併用時，由於兩者抑制相同的代謝酵素，使得兩者血中濃度都會增加，在這樣的情況下，更易導致 QT 間隔延長。此案例因為服用紅黴素的時間不長，因此兩者互相影響的時間不長，加上病人在症狀產生初期就至本院急診就醫給予即時性的處置，使得這次 QT 間隔延長事件並未造成嚴重的後果。希望藉由這個病例的討論與分享，提醒臨床醫師，當病人使用 cinacalcet 的期間，應避免併用紅黴素。同時應衛教病人自我照護的重要性，此次突發事件若不小心會導致嚴重的後果，因為病人長期洗腎需使用 cinacalcet，所以基於健康識能 (health literacy) 的認知上，病人應對併用紅黴素導致的嚴重藥物不良反應謹記在心。