目的：回溯分析兒科加護病房抗癲癇藥物療效和藥物不良反應。

方法：回溯分析2009年1月至2015年12月間，兒科加護病房癲癇重積症病人電子病歷記錄。研究結果以百分比和平均值±標準差 (mean ± SD) 表示，P值 < 0.05代表具有統計上之差異。

結果：符合本研究納入條件者共101位，「急性症狀性」病因在頑固性/超頑固性癲癇重積症者明顯高於癲癇重積症者 (p < 0.003)。Phenobarbital 最常當作第二線治療藥物。Midazolam 連續靜脈輸注對於頑固性癲癇重積症有很好的療效。三位病人於治療期間出現藥物不良反應，二位疑似 phenobarbital 引起皮膚紅疹，一位疑似 carbamazepine 或 phenytoin 引起伴隨嗜酸性白血球增多全身過敏反應 (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms；DRESS)。

結論：Phenobarbital 是兒科加護病房中最常使用於治療癲癇重積症的藥物，併用二種抗癲癇藥物，能夠有效地終止多數癲癇重積症發作。

關鍵字： 癲癇重積症、抗癲癇藥物、兒科加護病房、status epilepticus、antiepileptic drugs、pediatric intensive care unit

壹、前言

癲癇重積症 (status epilepticus；SE) 是兒科加護病房常見之急性神經性疾病，可能導致病童死亡或嚴重後遺症，英國的研究指出，癲癇重積症發生率約每年每100,000人中有17至23人，死亡率為0-3%不等。依臨床使用時機將抗癲癇藥物分為：第一線：benzodiazepine (BZD) 如：diazepam、lorazepam 和 midazolam；第二線：phenobarbital、phenytoin、valproate 和 levetiracetam；第三線：midazolam 或 valproate 連續靜脈輸注；第四線：barbiturate 類 (如：thiamylal、pentobarbital 或 phenobarbital) 和 propofol 連續靜脈輸注¹。LICE (Italian League Against Epilepsy)、NICE (National Institute for Health and Care Excellence) 和 NCS (Neurocritical Care Society) 等治療準則建議，病人未到院前使用 diazepam 直腸給藥或 midazolam 口腔黏膜給藥，若初期注射 lorazepam 反應不佳，加上 phenobarbital、phenytoin、valproate 或 levetiracetam²。上述藥物無法有效控制癲癇發作時，應考慮為頑固性癲癇重積症 (refractory status epilepticus；RSE) 或超頑固性癲癇重積症 (super-refractory status epilepticus；super-RSE)。本研究回溯分析某醫學中心兒科加護病房癲癇重積症藥物治療、不良反應與預後結果，希望作為未來治療藥物選擇之參考，期待達到迅速有效控制癲癇發作，以及減少併發症發生。

貳、材料與方法

一、定義

（一）癲癇重積症³

持續癲癇發作大於30分鐘或二次癲癇發作之間，病人意識未回復至癲癇發作前狀態。

（二）頑固性癲癇重積症⁴

任一種第二線藥物 (phenobarbital、phenytoin、valproate 或 levetiracetam) 治療失敗者。

（三）超頑固性癲癇重積症⁴

接受麻醉療法 (anesthetic therapy) 24小時後，仍持續癲癇重積症發作或再復發者。

註：麻醉療法：thiamylal、propofol、pentobarbital 或 midazolam 連續靜脈輸注。

二、 納入與排除條件

（一）納入條件：≦ 18歲於兒科加護病房接受治療的癲癇重積症患者。（二）排除條件：1.成人病人 (年齡 > 18歲)；2.已在他院接受初始治療的轉院病人；3.已接受其他手術介入癲癇控制之病人。

三、資料收集

以某醫學中心住院病人為研究對象之回溯病歷研究，資料擷取自2009年1月至2015年12月間，ICD9：3452、3453或34591診斷碼的所有符合納入條件之兒科加護病房病人電子病歷記錄。記錄內容包括：病人基本資料 (年齡、性別、體重)、癲癇病史、抗癲癇用藥史、共病症、住院期間所有抗癲癇藥物 (起訖時間、劑量、給藥途徑、是否終止癲癇重積症) 及心跳、血壓變化。本研究通過 IRB 案號為201600435B0。

四、研究結果評估

（一）主要結果：抗癲癇藥物治療結果分析。（二）次要結果：1.預後：死亡率 (出院時)、併發症 (如：神經或認知方面後遺症、生理功能狀態惡化…)。2.藥物不良反應：藥物過敏反應、血壓和心跳變化。

五、統計方法

以描述性統計進行病人基本資料與臨床治療結果分析，類別變項 (性別、癲癇病史、抗癲癇用藥史、癲癇重積症病因) 以百分比表示，採用卡方檢定 (Chi-square test) 或費雪精確檢定 (Fisher's exact tests) 進行分析。連續變項 (心跳和血壓) 以平均值 ± 標準差 (mean ± SD) 表示，並使用t檢定 (t-test) 比較其差異。

參、結果

研究期間共116位病人符合 ICD9：3452、3453或34591診斷碼，經排除條件篩選後，實際納入分析病人有101位。男性49%(n = 49)，女性51%(n = 52)，平均年齡7.4歲 (3天-18歲)，有或無癲癇病史者分別為86.1%(n = 87) 和13.9%(n = 14)。癲癇病史者中，有6位因長期無癲癇發作，已停止使用抗癲癇藥物；常規使用抗癲癇藥物有81名，使用一種至五種以上藥物者，依序分別有29.6%(n = 24)、32.1%(n = 26)、24.7%(n = 20)、7.4%(n = 6) 和6.2%(n = 5)。具有共病症者占9.9%(n = 10)，分別是粒線體疾病80%(n = 8)及先天性心臟疾病20%(n = 2)。「不知病因」者41.6%(n = 42)，「已知病因」者58.4%(n = 59)，「已知病因」中，又以「遠期症狀性」為常見病因，占84.7%(n = 50)，「急性症狀性」占15.3%(n = 9)。101位病人中，「癲癇重積症」和「頑固性/超頑固性癲癇重積症」分別為86位和15位，頑固性/超頑固性癲癇重積症者具有癲癇病史的比率低於癲癇重積症者 (66.7% vs 89.5%；p = 0.033)；「急性症狀性」病因於頑固性/超頑固性癲癇重積症者占33.3%，明顯高於癲癇重積症者，且具統計上之意義 (p < 0.003)(表一)。

 

表一 病人基本資料分析

 

一、抗癲癇藥物治療結果分析

101位患者中，最常使用的第一線抗癲癇藥物為 BZD (n = 76；75.2%)，其次依序為：phenobarbital (n = 18；17.8%)、levetiracetam (n = 5；5.0%)、phenytoin (n = 1；1%) 和 valproate (n = 1；1%)；共有42位 (41.6%) 可有效控制 SE。第二線抗癲癇藥物包括 phenobarbital (n = 44；74.6%)、BZD (n = 6；10.2%)、levetiracetam (n = 5；8.5%)、midazolam 連續靜脈輸注 (n = 3；5.1%) 和 phenytoin (n = 1；1.7%)；共有50位 (84.7%)可有效控制 SE。第三線抗癲癇藥物則有 midazolam 連續靜脈輸注 (n = 4；44.4%)、phenytoin (n = 3；33.3%)、levetiracetam (n = 1；11.1%)、和 valproate (n = 1；11.1%)；有7位 (77.8%) 可有效控制 SE。其餘二位病人，有一名患者經第四線抗癲癇藥物，高劑量 phenobarbital (藥物血中濃度100 ug/mL) 靜脈注射，癲癇發作停止；另一名患者依序使用，midazolam 持續靜脈輸注、levetiracetam 和 propofol 持續靜脈輸注仍無法有效控制癲癇發作，該名病人於入院65天後死亡。分析結果顯示，BZD 和 phenobarbital 最常用於治療 SE，其累積療效 (cumulative efficacy) 分別為42.7%和74.2%(表二)。

 

表二 治療癲癇重積症之抗癲癇藥物療效分析

 

二、藥物不良反應與預後

101名患者中，三位於治療期間出現藥物不良反應， 二位疑似 phenobarbital 引起皮膚紅疹之中度藥物不良反應，經停藥並給予抗組織胺藥物治療後，症狀獲改善；另一位則疑似 carbamazepine 或 phenytoin 引起「伴隨嗜酸性白血球增多全身過敏反應 (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms；DRESS) 」之重度藥物不良反應，病人出現發燒、淋巴結腫大、皮膚疹和心肌炎等全身性症狀，心電圖顯示房室完全阻斷和 ST 波段上升，troponin-I 和 CK (creatine kinase )-MB 分別是39.16 ng/mL 和61.6 ng/mL，心臟超音波顯示心臟收縮功能下降，因此接上 VA mode ECMO (venous-artery mode extracorporeal membrane oxygenation) 維持心肺功能，接受 ECMO 治療後，病人漸趨穩定，並於12天後移除 ECMO。使用 midazolam 持續靜脈輸注的八名患者中，其中一位患者於使用 midazolam 前，即因血壓下降而使用 dopamine，因此將其排除；分析這七位病人用藥前、後之血壓和心跳變化，沒有達到統計學上意義 (表三)。有一位超頑固性癲癇重積症病人死亡，死亡率為1%。100名存活患者中，有二位出現生理功能惡化、一位出現精神或認知異常等後遺症，這三位患者在發病之前都沒有相關疾病史。

 

表三 midazolam 持續靜脈輸注對病人血壓和心跳的影響 (n = 7)

 

肆、討論

收納20篇試驗，共2093名兒童的回顧研究結果顯示，最常見的癲癇重積症病因是遠期症狀性病因 (如：中樞神經系統結構異常、腦部外傷病史和染色體疾病等)，占33%，其次為近期症狀性病因 (如：腦膜炎、腦炎、電解質異常、敗血症、缺氧和外傷等)，占26%；熱性痙攣占22%⁵。我們的研究結果也顯示，在兒科加護病房中，「已知病因的遠期症狀性病因」是最常導致癲癇重積症的原因，50名病人中有36名患者 (72%) 常規服用抗癲癇藥物；其次是「未知病因」者，「近期症狀性病因」只占8.9%，值得注意的是，腦炎或腦膜炎等急性症狀性病因之患者有較高比例進展為頑固/超頑固癲癇重積症。

兒童族群研究顯示，靜脈注射 lorazepam 和 diazepam 能夠於5分鐘內有效控制癲癇初期發作；diazepam 直腸給藥和 midazolam 肌肉注射、口腔黏膜給藥、鼻噴劑則可用於未靜脈輸注的病人。Valproate、levetiracetam、phenobarbital 和 phenytoin 當作第一線初期治療之證據資料仍不足^6-7。本研究結果顯示，主要初期治療藥物與文獻建議相同，靜脈注射 diazepam、lorazepam 或 diazepam 直腸給藥，以 BZD 作為初期第一線治療藥物占75.2%(n = 76)，其中40.8%(n = 31) 達到治療效果，BZD 不失為初期治療的首選藥物；此外，11位使用非 BZD 作為初期治療可有效控制癲癇發作，成功率高於 BZD，然而，因為病人數不多，療效評估結果有待進一步確認。若 BZD 治療無效者，使用 valproate、levetiracetam 或 phenobarbital 的療效相當，可能優於 phenytoin⁸。Valproate 用於 BDZ 無效後的第一線治療，其20分鐘內終止癲癇發作的作用與 phenobarbital 相似，但有較好的耐受性與較低的24小時復發率⁹。本研究結果顯示，BZD 治療無效的主要合併藥物是 phenobarbital；phenobarbital 比 phenytoin 更容易導致呼吸抑制和鎮靜副作用，尤其併用 BZD 時，導致病人嗜睡可能影響病人臨床意識狀態評估；雖然 valproate 發生呼吸抑制和低血壓的機率低於 phenobarbital 或 phenytoin，然而幼童使用 valproate 應特別留意肝臟毒性，levetiracetam 有很好的耐受性，沒有鎮靜或血液動力學等副作用。

Wilkes 等人指出，midazolam 持續靜脈輸注能有效控制76%頑固性癲癇重積症，平均於開始輸注後41分鐘得到控制；barbiturate 持續靜脈輸注則保留於 midazolam 無效後使用，約65%病人獲得有效控制癲癇發作¹⁰。比較 valproate 和 levetiracetam 對於頑固癲癇重積症療效之研究指出，二者終止癲癇發作療效相似，分別為78%和63%(不具統計學上差異)，死亡率、插管治療或兒童加護病房停留時間均無顯著不同，但是 valproate 有較高的肝臟功能異常發生比率 (13%和0%)¹¹。我們的研究中，頑固性/超頑固性癲癇重積症人數只有15人，midazolam 持續靜脈輸注累積效果能達87.5%，高劑量 phenobarbital 靜脈注射累積效果雖達100%，但是研究中只有1人使用此治療方式。部份病人常規使用口服劑型 levetiracetam，直接將 levetiracetam 改為注射劑型，作為第一線治療藥物，其累積效果達58.3%，此藥物因副作用低及較少藥物間交互作用，所以逐漸被廣泛地作為第二線治療藥物。

研究指出，年紀 ≦ 24個月和癲癇不易控制者 (如第二種抗癲癇藥物治療失敗者) 與較差的預後有高度相關性，另外，病人因急性腦部病變 (encephalopathy) 或細菌感染症導致血糖值異常 (＜ 61 mg/dL 或 ＞ 250 mg/dL)、AST ≧ 56 U/L 或 CRP > 2 mg/dL 等，也可能有較差的預後¹²。本研究期間有一位病人死亡 (1.0%)，此病人為13歲男性，發病前無任何疾病史，因腦炎引起超頑固癲癇重積症，雖使用6種以上抗癲癇藥物、血漿置換術和 methylprednisolone 脈衝治療仍無法有效控制癲癇發作。此外，我們的研究結果也顯示，因癲癇不易控制而使用多種抗癲癇藥物者較易出現藥物不良反應，其中有一位患者出現嚴重 DRESS。DRESS 可能發生於開始使用藥物後的2-6週，死亡率約10%，多數死亡案例與肝臟、腎臟功能異常和間質肺炎有關¹³。芳香族抗癲癇藥物間存在交叉過敏反應，如 phenytoin、carbamazepine 和 phenobarbital 等。有文獻指出病人過去使用 phenytoin 沒有發生 DRESS，卻在使用 carbamazepine 出現 DRESS 後，再次給予 phenytoin 時出現 DRESS 情況；因此，在選擇替代藥物時應小心謹慎，儘量避免使用芳香族抗癲癇藥物，可以選擇 BZD、gabapentin、topiramate 和 vigabatrin 等¹⁴。低血壓為高劑量 midazolam 常見副作用，Morrison 等人指出，高劑量 midazolam 持續靜脈輸注治療頑固性癲癇重積症者，雖然有二名病人需使用靜脈輸注液處理低血壓，然而，平均動脈血壓和心跳並沒有顯著地統計學差異¹⁵。本研究使用 midazolam 持續靜脈輸注的平均劑量為7.9(2-20) mcg/kg/min，病人血壓和心跳沒有顯著變化。

伍、結論

使用二種抗癲癇藥物，能夠有效地終止多數癲癇重積症發作，midazolam 持續靜脈輸注對於頑固性癲癇重積症有很好地療效，腦炎或腦膜炎等引起的癲癇重積症較容易進展為頑固性/超頑固性癲癇重積症，此外，為了控制癲癇發作而併用多種抗癲癇藥物可能增加藥物過敏反應發生，相關醫療人員應謹慎留意，給予適當處置，避免造成病人嚴重傷害。