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Vol. 34 No.4
Dec. 31 2018
中華民國一○七年十二月三十一日出版

大腸直腸癌 EGFR 抑制劑簡介


成大醫院藥劑部藥師 陳弘益

摘要

大腸直腸癌病人,若屬於大鼠肉瘤病毒癌基因同源物 (Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog, KRAS) 野生型,可用 FOLFIRI 加上 cetuximab 作為第一線治療,衛生福利部中央健康保險署於105年3月15日發佈公告暫予支付含 panitumumab 成分藥品及其藥品給付規定,panitumumab 可與 FOLFOX (folinic acid/5-fluorouracil/oxaliplatin) 合併使用於治療 KRAS 基因及神經母細胞瘤大鼠肉瘤病毒致癌基因同源物 (neuroblastoma rat sarcomal viral oncogene homologue, NRAS) 基因沒有突變之轉移性直腸結腸癌病人之第一線治療,本文將介紹這兩種同屬表皮生長因子受體抑制劑的標靶藥品,並且簡介另一個發展中的 EGFR 抑制劑 MM151。

關鍵字: 大腸直腸癌、表皮生長因子受體抑制劑、EGFR、單株抗體

壹、前言

衛福部國健署105年4月公布102年癌症發生統計,平均每5分18秒就有1人罹癌1,較前一年增快8秒,大腸癌則是蟬聯8年新發癌症人數最多的癌別。同時台灣大腸癌發生率全球第一2,3,因此大腸癌的用藥值得關注。表皮生長因子受體 (epidermal growth factor receptor, EGFR) 是與控制細胞存活、細胞週期變化、血管生成、細胞移動和細胞轉移等有關的訊號途徑的一份子。衛生福利部中央健康保險署於105年3月15日發佈公告暫予支付含 panitumumab 成分藥品及其藥品給付規定4,是在表皮生長因子受體 (EGFR) 抑制劑 cetuximab 以外,另一個治療大腸直腸癌的藥品,MM151則是面對藥物抗藥性而發展中的潛力藥物。

貳、藥物個論

一、Cetuximab

藥名學名 cetuximab,原廠商品名 Erbitux (100 mg/20 mL/vial)。Cetuximab 是直接對抗 EGFR 的嵌合 (chimeric) 型單株 IgG1抗體,對受體的親合力比內生性連結物 (Ligand) 高,可以阻斷 EGFR 受體下游訊息傳遞,抑制癌細胞的生長、繁殖。此外,還有抗體依賴型的細胞媒介細胞毒性作用 (antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity, ADCC)。抗體是由Y字型的單體所構成,Y字型單體分為可與外來抗原相結合的抗原結合區 (fragment antigen binding, Fab) 及調節免疫活性的可結晶區 (fragment crystallizable region, Fc),由於不同的抗體需與各種不同的抗原相結合,因此 Fab 為可變區 (variable region),位於Y字型的上端,而 Fc 則為不可變區 (constant region),位於Y字型的基部,cetuximab 的 Fc 區域可以驅動 ADCC,抗體與免疫細胞的接受體結合後,使免疫細胞活化,放出溶解酶殺死癌細胞5,6

在隨機分派開放性多中心臨床試驗中,收納1,217位表現 EGFR 的轉移性大腸直腸癌病人,比較 FOLFIRI (folic acid, fluorouracil, irinotecan) 加上 cetuximab 與單獨使用 FOLFIRI 之療效,共取得1,079位病人 KRAS 突變狀態,676位 (63%) 為野生型,403位 (37%) 為突變型,獨立的審議委員會 (Independent Review Committee, IRC) 評估療效,結果發現 KRAS 野生型的病人,無疾病惡化存活期 (progess free survival, PFS) FOLFIRI 加上 cetuximab 組為8.9個月,優於 FOLFIRI 組8.1個月 (p 值 = 0.036),突變型兩組則無差異7

美國國家癌症資訊網 (National Comprehensive Cancer Network, NCCN) 指引指出1.大腸癌肝轉移可能切除時,第一線使用 FOLFOX (folinic acid/5-fluorouracil/oxaliplatin) 加上 cetuximab 存在正反意見。所以還是使用 FOLFIRI 加上 cetuximab。2.在病人不能耐受組合療法時,才考慮單用 cetuximab。3.FIRE-3 trial (FOLFIRI plus cetuximab versus FOLFIRI plus bevacizumab as first-line treatment for patients with metastatic colorectal cancer (FIRE-3): a randomised, open-label, phase 3 trial) 認為在轉移性大腸直腸癌 FOLFIRI 加上 cetuximab OS 優於 FOLFIRI 加上 bevacizumab (28.7 v.s. 25.0),但皮膚毒性 cetuximab 比較多8。比較特別的是 EXPERT-C trial (Multicenter randomized phase II clinical trial comparing neoadjuvant oxaliplatin, capecitabine, and preoperative radiotherapy with or without cetuximab followed by total mesorectal excision in patients with high-risk rectal cancer) 中,納入165位第三期可開刀的直腸癌病人,接受四次 capecitabine 加上 oxaliplatin (CAPOX) 接著口服 capecitabine 合併放射線治療再手術,術後接受四次輔助型 CAPOX 化療,或 CAPOX 加上每週 cetuximab (CAPOX_C),結果雖然完全反應率 (9% v.s. 11%) 無差異,但 CAPOX_C 組的 OS 較佳 (HR, 0.27; p = 0.034)9

二、Panitumumab

藥名學名 panitumumab,原廠商品名為 Vectibix,是基因重組製成的全人類 IgG2單株抗體,和人類表皮生長因子受體 (EGFR) 結合、阻斷癌細胞生長和分化。EGFR 是一種跨細胞膜內外的醣蛋白,是第一型酪胺酸激酶亞型的一種,第一型酪胺酸激酶包括 EGFR、HER2、HER3和 HER4,EGFR 持續表現在正常上皮組織,包括皮膚和毛囊,EGFR 在某些人類癌症上過度表現,像是大腸直腸癌,EGFR 與其內生性連結物 (Ligand) 像是 EGF、transforming growth factor-alpha 交互作用,導致細胞內蛋白質磷酸化和一系列胞內蛋白質的活化,再反過來調控與細胞生長、存活、死亡和增生相關的基因轉錄,經由 EGFR 的訊息傳遞,活化野生型 KRAS 蛋白質,然而,突變的 KRAS 蛋白質會持續活化,且不受 EGFR 調控。Panitumumab 特別與正常細胞或腫瘤細胞的 EGFR 結合,競爭性抑制 EGFR 的其他內生性連結物與 EGFR 結合,非臨床試驗顯示,此機轉可以防止內生性連結物引起的受體自體磷酸化 (receptor autophosphorylation) 和受體相關的激酶活化,藉以抑制細胞生長、誘導細胞凋亡、減少發炎前細胞激素 (proinflammatory cytokine) 和血管生長因子之製造,使 EGFR 進入細胞內 (internalization),體外試驗和動物試驗顯示 panitumumab 抑制了表現 EGFR 的人類細胞株的生長和存活10

Panitumumab 適用於在治療 RAS 基因正常之轉移性大腸直腸癌 (mCRC) 成人病人,與 FOLFOX 併用作為第一線療法,或在接受含有 fluoropyrimidine、oxaliplatin 與 irinotecan 之化學療法失敗後,作為單一療法使用4。一項多中心、開放性隨機分派試驗,收納未曾接受過 oxaliplatin 治療的轉移性大腸直腸癌病人,不區分 KRAS 是否突變,排除心臟疾病、間質性肺疾病、中樞神經轉移、發炎性腸道疾病的病人,以 FOLFOX4 (第一天用 Y-line 靜脈輸注 oxaliplatin 85 mg/m2 和 leucovorin 200 mg/m2 120分鐘,之後靜脈注射5-FU 400 mg/m2,接著連續輸注5-FU 600 mg/m2 22小時,第二天再重複輸注 leucovorin 200 mg/m2 120分鐘,之後靜脈注射5-FU 400 mg/m2,接著連續輸注5-FU 600 mg/m2 22小時) 加上 panitumumab 6 mg/kg 輸注60分鐘,另一組不加上 panitumumab,FOLFOX4加上 panitumumab 組 PFS 為9.6個月優於 FOLFOX4的8.0個月 (p = 0.02)。次組分析 KRAS 突變者,FOLFOX4加上 panitumumab PFS 為7.3個月,FOLFOX4為8.8個月,OS中位數 FOLFOX4加上 panitumumab PFS 為15.5個月較短,FOLFOX4為19.3個月反而較長,可知 panitumumab 較適用於在治療 RAS 基因正常之轉移性大腸直腸癌 (mCRC) 成人病人。

單一療法部分,一項多中心、開放性隨機分派試驗,收納1,010位之前接受含有fluoropyrimidine、oxaliplatin 與 irinotecan 之化學療法失敗後,測定 EGFR 野生型的轉移性大腸直腸癌病人,排除心臟或間質性肺疾病的病人,以地區 (北美洲、西歐、澳大利亞和其他地區) 和美國東岸癌症臨床研究合作組織 (Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG) 的日常體能狀態分數分層隨機分派 (0-1分與2分),一組採用每兩週靜脈輸注 panitumumab 6 mg/kg 60分鐘,另一組採用第一週靜脈輸注 cetuximab 400 mg/m2 120分鐘,之後每週靜脈輸注 cetuximab 250 mg/m2 60分鐘,大腸癌占62%,直腸癌佔38%,OS 中位數 panitumumab 為10.4個月,cetuximab為10.0個月,Hazard ratio 為0.97(0.84-1.11),無統計差異,panitumumab 組 PFS 為4.1個月,cetuximab 為4.4個月,無統計差異,客觀反應率 panitumumab 為22%,cetuximab 為19%,可見 panitumumab 不劣於 cetuximab10。將 cetuximab 與 panitumumab 相關比較整理 (表一)。

 

表一 Cetuximab 與 panitumumab 相關比較8,11

 

三、MM151

使用 EGFR 抑制劑治療後,約有20%大腸直腸癌細胞 EGFR 胞外功能區域產生突變,阻礙抗體結合 EGFR,最近發展出寡克隆抗體 (oligoclonal antibody) 名為 MM-151,其源自多個抗體生成細胞,與單株抗體不同的是其產生的抗體間有些差異,非臨床試驗階段以 LIM1215細胞株測試,發現 MM151可以結合突變的 EGFR 胞外多個功能區域,抑制訊息傳遞,結合的程度與野生型 EGFR 相似,MM151對各種 EGFR 突變都能有效結合,包括 p.R451C、p.S464L、p.G465R、p.G465E、p.K467T、p.I491M、p.S492R,而 cetuximab 僅對 EGFR p.R451C 有效,而 panitumumab 僅對 EGFR p.K467T and p.S492R 突變有效。在 EGFR 突變後,仍能結合 EGF 的狀態下,MM151提供 cetuximab 和 panitumumab 失效後新的治療機會,值得關注後續的研究發展12

參、討論

Panitumumab 或 cetuximab 都對 RAS 野生型的轉移性大腸直腸癌有效,然而對於先前用過 fluoropyrimidine, oxaliplatin 和 irinotecan 的病人,以 irinotecan 併用 panitumumab 或 cetuximab,哪一種組合會有最大的好處分析139位病人,panitumumab 加上 irinotecan (n = 42) 和 cetuximab 加上 irinotecan (n = 97),基本特徵無統計差異,能測量腫瘤大小的病人之中,panitumumab 加上 irinotecan 反應率為34%,cetuximab 加上 irinotecan 反應率為20%,PFS 中位數 panitumumab 組為4.3個月,cetuximab 組為5.7個月,OS 中位數 panitumumab 組為13.6個月,cetuximab 組為11.2個月,panitumumab 加上 irinotecan 的效果與 cetuximab 加上 irinotecan 類似13

ㄧ般認為對於用過 cetuximab 後惡化的病人,panitumumab 也沒效,然而有研究顯示 panitumumab 對少部分這一類病人仍有益處14。EGFR 膜外的功能區域 (ectodomain) 的若發生 S468R 點突變,會導致對 cetuximab 產生阻抗,但不會對於 panitumumab 產生阻抗,結構與生物物理研究顯示點突變會阻礙 cetuximab 與 EGFR domain III 之結合,而 panitumumab 則可以適應此突變,藉由較大的中央腔 (central cavity) 與 EGFR 結合15

最後,有學者研究 KRAS G13D 突變,相較於 G12D、G12C、G12S 似乎有更好的 PFS (HR = 0.29; 95% CI: 0.08-1.10; P = 0.07),然而更新的統合分析認為單株抗體 EGFR 抑制劑 cetuximab 或 panitumumab 對於 G13D 或其他突變效果無異,第一線單株抗體 EGFR 抑制劑仍只適合 RAS 野生型的轉移性大腸直腸癌病人。

肆、結論

藥物發展日新月異,不斷有新的研究報告,在 cetuximab 之後 panitumumab 加入對抗 RAS 野生型的轉移性大腸直腸癌,發展中的 MM151在 EGFR 抑制劑的抗藥性議題上亦值得持續關注,藥師應對新的藥品、發展中的藥品有一定的認識,才能在臨床執業中,回應醫師、病人、護理師的疑問時,給予最正確的解答。

 

Introduction of EGFR Inhibitor in Colorectal Cancer

Hung-Yi Chen
Department of Pharmacy, National Cheng Kung University Hospital

Abstract

Colorectal cancer patients with KRAS (Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog)wild type were suitable for FOLFIRI plus cetuximab as first-line therapy. In March 2016, health promotion administration, ministry of health and welfare announced payment guidelines of panitumumab. Panitumumab could be combined with FOLFOX (folinic acid/5-fluorouracil/oxaliplatin) as first-line therapy for treatment of KRAS gene and NRAS (neuroblastoma rat sarcomal viral oncogene homologue) gene wild type metastatic colorectal cancer. EGFR (epidermal growth factor receptor) inhibitors cetuximab, panitumumab and developing new drug , MM151,will be introduced in this article.

參考資料:

1.聯合新聞網 http://goo.gl/4bBxDv

2. 蘋果日報http://goo.gl/1czXim

3. http://www.wcrf.org/int/cancer-facts-figures/data-specific-cancers/colorectal-cancer-statistics

4. http://www.nhi.gov.tw/Resource/bulletin/6282_1050053535-3.pdf

5. Erbitux® 藥品仿單,available at : http://www.fda.gov.tw/MLMS/ShowFile.aspx?LicId=10000877&Seq=008&Type=9

6. 科技部高瞻自然科學教學資源平台available at:http://highscope.ch.ntu.edu.tw/wordpress/?p=55975

7. http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2015/125084s262lbl.pdf

8. https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/colon_blocks.pdf

9. Dewdney A, Cunningham D, Tabernero J, et al: Multicenter randomized phase II clinical trial comparing neoadjuvant oxaliplatin, capecitabine, and preoperative radiotherapy with or without cetuximab followed by total mesorectal excision in patients with high-risk rectal cancer (EXPERT-C). J Clin Oncol. 2012;30(14):1620-7.

10. http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2015/125147s200lbl.pdf

11. UpToDate. Lexicomp Drug Information [database on the Internet].Waltham (MA): UpToDate. [cited 2016 Nov 15]. Available from:http://www.uptodate.com

12. Arena S, Siravegna G, Mussolin B,et al:MM-151 overcomes acquired resistance to cetuximab and panitumumab in colorectal cancers harboring EGFR extracellular domain mutations. Sci Transl Med. 2016;8(324):324ra14.

13. Yamaguchi T, Iwasa S, Nagashima K, et al: Comparison of Panitumumab Plus Irinotecan and Cetuximab Plus Irinotecan for KRAS Wild-type Metastatic Colorectal Cancer. Anticancer Res. 2016;36(7):3531-6.

14. Kiss I, Mlcochova J, Bortlicek Z, et al: Efficacy and Toxicity of Panitumumab After Progression on Cetuximab and Predictive Value of MiR-31-5p in Metastatic Wild-type KRAS Colorectal Cancer Patients. Anticancer Res. 2016;36(9):4955-9.

15. Sickmier EA, Kurzeja RJ, Michelsen K, et al: The Panitumumab EGFR Complex Reveals a Binding Mechanism That Overcomes Cetuximab Induced Resistance. PLoS One. 2016;11(9):e0163366.

 

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