摘要
選擇性血清素再吸收抑制劑 (Selective serotonin reuptake inhibitors；SSRIs) 是憂鬱症常見的治療藥品，目前有 paroxetine、fluoxetine、citaloprame、fluvoxamine、escitalopram 及 sertraline 等。臨床上有數種藥物具有造成眼壓升高的可能，其中以「類固醇」及「散瞳劑」所為常見。在搜索相關文獻時，發現選擇性血清素再吸收抑制劑 (SSRIs) 的副作用中亦與眼壓有關。故本文探討案例文獻中各選擇性血清素再吸收抑制劑 (SSRIs) 的藥物與眼內壓升高的相關性，並藉由分析其藥品副作用與導致眼內壓的風險程度之相關性，以做為日後選擇藥物治療的參考。
關鍵字： 選擇性血清素再吸收抑制劑、憂鬱症、眼內壓、Selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs)、Depression、Intraocular pressure
壹、前言
據世界衞生組織 (WHO) 在日內瓦的聯合國機構發布的報告，憂鬱症近年來已經成為現代病，發生率約1/20，自殺與憂鬱症防治被列為二十一世紀的公共衛生重點之一。依據世界衛生組織的報告預測，在西元2020年時，自殺將排名在全球十大死因當中，且因憂鬱症而自殺生亡者，將僅次於缺血性心臟病1。目前在臨床上常使用的抗鬱劑分為四大類：選擇性血清素回收抑制劑 (Selective serotonin reuptake inhibitors; SSRIs)、單胺氧化酶抑制劑 (Monoamine Oxidase Inhibitors ; MAOIs)、三環類抗鬱劑 (Tricycle Antidepressants ; TCAs)、四環抗鬱劑 (Heterocyclic Antidepressants ; HCAs) 等。選擇性血清素回收抑制劑 (SSRIs) 在上市之時，因為副作用少，所以使用者較多。由文獻搜索其相關的副作用，發現選擇性血清素回收抑制有可能會影響眼內壓 (Intraocular pressure; IOP)，因此藉由文獻探討兩者的相關性，以利病人在選擇藥品時更了解其安全性2-5。
貳、眼內壓
眼內壓 (IOP) 是眼球內容物作用於眼球壁的壓力。為維護眼壓正常的生理作用，睫狀體分泌出眼房水，以保持眼球固有形態及恒定角膜曲率，並維持眼內液體正常循環以及屈光介質的透明性，這對視覺功能有著十分重要的意義。
在正常情況下，眼房水可滋養眼球內前段部位的組織，同時攜帶組織新陳代謝所產生的廢棄物質，經過瞳孔抵達前房，再經由前房隅角的小樑組織而排出眼睛外面，以維持良好的平衡，若是生產過多或排出緩慢，眼壓就會過高，可能進一步壓迫視神經，逐漸破壞視覺功能，最後導致失明 (圖一)3-5。
圖一 血清素受體於虹膜睫狀體之作用關係
臨床上有數種藥物亦會引起眼內壓增加，如磺氨類藥物、三環抗鬱劑 (TCAs)、單氨氧化酶抑制劑 (MAOIs)、抗組織胺藥物、抗巴金森氏症藥物、選擇性血清素再吸收抑制劑 (SSRIs)、抗精神病藥物及抗痙攣藥物等，其中 SSRIs 為常見引起眼內壓增加藥品之一，本文將在下列敘述中作探討。
參、選擇性血清素再吸收抑制劑
一、藥理作用
在研究發現，腦中單胺 (monoamines) 功能在憂鬱症的病因佔相當重要角色，尤其是正腎上腺素 (noradrenaline) 與血清素 (serotonin ; 5-HT) 兩種神經傳遞物質的分泌或是其接受體的功能異常1-3。臨床上的各類抗憂鬱劑均可抑制腦神經細胞對此兩種神經傳遞物質的再吸收 (reuptake) 或阻斷單胺氧化酶 (monoamine oxidase) 的活性，以使得腦內神經突觸間隙的單胺量可利用量增加，因而推論憂鬱症可能因兩種神經傳遞物質的功能不足所造成2-3。選擇性血清素再吸收抑制劑 (SSRIs) 的作用機轉，是不會抑制正腎上腺素之再吸收，因而成為目前治療憂鬱症的常用藥 (fluoxetine 為此類藥物中最早研發上市及代表性的藥物)。
二、藥物
目前臨床使用的選擇性血清素再吸收抑制劑 (SSRIs) 有 paroxetine、fluoxetine、citaloprame、fluvoxamine、escitalopram 及 sertraline 等，這類藥物因為選擇性地加強 serotonin 作用，且具較大的安全性及劑量調整的方便性，故選擇性血清素再吸收抑制劑 (SSRIs) 少有像三環抗憂鬱藥物 (TCAs) 的鎮靜思睡、抗膽鹼及影響心血管等副作用6-7，也因此，選擇性血清素再吸收抑制劑 (SSRIs) 逐漸取代三環抗鬱劑 (TCAs) 被廣泛使用。
肆、 選擇性血清素再吸收抑制劑與眼內壓之關聯
血清素對周圍外的血管作用，包括血液粘度、血小板聚集、血管收縮、擴張以及增加滲透性。在過去研究中，為清楚調節眼房水動力學的源由是因虹膜-睫狀複合體 (iris-ciliary body complex , ICB) 的表面上，具有5-HT 受體，所以透過房水中的血清素 (serotonin) 及其代謝物來證實3。另外，在白內障和青光眼病人的房水中，發現內含的血清素濃度普遍較高。因此，針對選擇性血清素再吸收抑制劑 (SSRIs) 與眼內壓 (IOP) 的相關性，有值得探討之處4-5。人體眼內虹膜-睫狀複合體表面存在多種5-HT 受體，當血清素 (serotonin) 過高時，會因眼內壓 (IOP) 調節作用而導致水晶體的不透明3,7-8。若是使用選擇性血清素再吸收抑制劑 (SSRIs) 致使5-HT 受體的被活化，增加眼內的虹膜-睫狀複合體表面上的血清素，造成房水改變、眼內壓升高及青光眼的生成9-11。相關研究3,12-13可發現位於虹膜睫狀體複合物 (ICB) 之表面體上有5-HT1a，5-HT2a/2c 和5-HT7的受體，因此選擇性血清素再吸收抑制劑 (SSRIs) 藥物與神經遞質的藥理機制關係密切 (表一)，故有導致眼壓升高的可能性，為不可忽視的安全性問題。
表一 血清素 (5-HT) 各亞型受體之功能、藥理作用及臨床應用11
伍、討論
Costagliola C. 等人發表的回溯性文章中12，整理了13篇選擇性血清素再吸收抑制劑 (SSRIs) 與眼內壓 (IOP) 升高之案例文獻，其中 paroxetine 產生眼內壓升高就佔有6例，其次為 fluoxetine 及 citaloprame 各2例，fluvoxamine、escitalopram 及 sertraline 則各佔1列 (表二)12。
表二 選擇性血清素再吸收抑制劑引致高眼壓之臨床報告12
相關文獻顯示 (表三)，Paroxetine 與其他選擇性血清素再吸收抑制劑 (SSRIs) 藥物相較下，對於單胺吸收抑制劑 (Monoamine Uptake Inhibition) 中的正腎上腺素 (Norepinephrine) 所需相關性的半抑制濃度為最低14。因此 Paroxetine 對正腎上腺素 (Norepinephrine) 所產生的影響程度相較其他選擇性血清素再吸收抑制劑 (SSRIs) 藥物來的高。正腎上腺素 (Norepinephrine) 所產生的作用為刺激瞳孔肌肉擴張，產生散瞳作用，若與血清素 (Serotonin) 一起作用，則會因改變虹膜孔水平的角度及房水的恆定性，讓前房隅角狹窄而產生眼內壓升高。另外，評比不同選擇性血清素再吸收抑制劑 (SSRIs) 藥物的副作用，以及影響正腎上腺素 (Norepinephrine) 與血清素 (serotonin) 的相關強度，發現 Paroxetine 受正腎上腺素 (Norepinephrine) 所產生的影響程度高又具有抗膽鹼作用 (anticholinergic)，這或可解釋為何 Paroxetine 造成眼內壓升高的案例較多。
表三 選擇性血清素再吸收抑制劑對於單胺吸收之抑制作用13
過去在精神醫學的用藥上，傳統的三環抗憂鬱藥物 (TCAs) 被認為缺點多，影響視力，還有起始作用慢、副作用大、服用次數頻繁，以及二、三成以上的病人毫無療效等。隨著選擇性血清素再吸收抑制劑 (SSRIs) 的開發及使用，其用藥副作用雖然較傳統為少，但也因為使用的病人增加，時見眼內壓升高的相關副作用。針對使用選擇性血清素再吸收抑制 (SSRIs) 藥物可能造成眼內壓升高，除了案例文獻，Chen HY 等人藉由台灣的健保資料庫進行相關研究亦發現，使用選擇性血清素再吸收抑制劑 (SSRIs) 藥物會增加急性閉鎖性青光眼的風險，這也提供選擇性血清素再吸收抑制劑 (SSRIs) 藥物與眼內壓升高的相關證據15。
相關文獻顯示選擇性血清素再吸收抑制劑 (SSRIs) 在長期使用下，其眼壓升高的發生率及其影響並不明顯，相較之下初始使用 SSRIs 時造成眼壓升高的可能性會較高，至於原因仍需進一步的研究與探討。為了避免視覺受到傷害，在初次使用選擇性血清素再吸收抑制劑 (SSRIs) 前，應建議先評估抑鬱病人的健康狀況再行使用，尤其對於白內障及青光眼病人。針對選擇性血清素再吸收抑制 (SSRIs) 的選擇，因為 Paroxetine 在使用後有眼壓升高的報告，因此若病人有高眼壓、青光眼或白內障，為維護視覺不受傷害，應避免 paroxetine，選用發生這類副作用較少的 fluvoxamine、escitalopram 及 sertraline，或是抑制回收正腎上腺素 (norepinephrine) 與血清素 (serotonin) 強度最弱的 fluoxetine。
綜合上述，一般而言 fluoxetine、fluvoxamine、escitalopram 及 sertraline 對於眼壓過高、青光眼或白內障者，應為較佳的選擇藥物，由於藥物導致的眼壓高不太容易被早期發現，建議有使用選擇性血清素再吸收抑制劑 (SSRIs) 藥品的病人，都應該要定期追蹤眼壓。
Review of Selective Serotonin Reuptake Inhibitors-related Intraocular Pressure Increase
Yi-Jiun Liu1, Lih-Chi Chen1
Department of Pharmacy, Taipei City Hospital1
Abstract
Selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs) are common drugs for depression. There are paroxetine,fluoxetine, citaloprame, fluvoxamine, escitalopram and sertraline.These different drugs have the potential to cause the elevation of intraocular pressure (IOP). Steroids and Miotic Agents can also easily cause elevated IOP. The result of literature search reavealed many case reports and studies suggesting the association of SSRIs with elevated ocular pressure .The finding of the associated risk between SSRIs and IOP may serve as a consideration in future selection of drug treatment.
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