137
Vol. 34 No.4
Dec. 31 2018
中華民國一○七年十二月三十一日出版

氫離子幫浦抑制劑的腎毒性


林口長庚醫院藥劑部藥師 林佳慧
桃園長庚醫院藥材管理部藥師 盧志魁

摘要

氫離子幫浦抑制劑 (proton pump inhibitors,PPIs) 已經成為胃食道逆流 (gastroesophageal reflux disease,GERD) 和消化性潰瘍 (peptic ulcer disease) 的主流藥品。在過去幾十年中,許多文獻都提出有關使用 PPIs 嚴重不良事件的問題,包括腎毒性的疑慮。但證據資料不足以建立 PPIs 和這些事件之間的因果關係。多數的病人使用 PPIs 的整體治療效益和生活質量的改善明顯大於潛在的危害,但開立處方時沒有明確臨床適應症,可能會增加病人 PPIs 使用的風險。

關鍵字: 氫離子幫浦抑制劑、腎毒性、PPIs、Nephrotoxicity

壹、前言

Omeprazole 是第一個氫離子幫浦抑制劑 (proton pump inhibitors,PPIs) 在1989年上市,其他的 PPIs (lansoprazole、rabeprazole、pantoprazole、esomeprazole 及 dexlansoprazole) 也陸續問世1,相較於 Histamine-2接受器拮抗劑 (histamine2-receptor antagonists,H2RAs)、合成前列腺素類似物 (synthetic prostaglandin analogs) 及抗膽鹼藥 (anticholinergics),PPIs 有良好的耐受性、卓越的安全性以及更佳的胃酸分泌抑制效果2,很快地成為 GERD 和消化性潰瘍的主流藥品 (表一)1-3,2009年的美國門診醫療調查中 PPIs 的處方張數從1995年的小於5張處方 (以每千人的 GERD 相關診次計算) 到2006年的43.9張,足足超過八倍的增加,因而 PPIs 的使用變得非常普遍,PPIs 的處方開始延長使用週期,有些甚至變成終身使用,這也潛在地衍生出 PPIs 在長期使用的安全性問題4

 

表一 PPIs 常見的適應症1-3

 

貳、PPIs 的長期安全性

PPIs 的常見副作用是腹痛、便秘、腹瀉、腹脹、噁心、頭痛、眩暈、皮疹,發生率約1-3%,在個別 PPIs 之間並無明顯差異3。美國健康與營養體檢調查 (National Health and Nutrition Examination Survey,NHANES) 中,PPIs 的使用率從1999年的3.9%到2012年7.8%,同一時期,PPIs 相關不良反應的報告數量也是增加一倍5,主要是病例對照研究 (case control studies) 和統合分析 (meta-analysis);美國 FDA 也發布一些 PPIs 使用上的警訊,包括長骨骨折 (long bone fractures)、與氯吡格雷 (clopidogrel) 交互作用、腸道感染 (enteric infections) 和低鎂血症 (hypomagnesaemia)…等。最近,心血管事件、腎臟疾病和失智症 (dementia) 相關的問題也再度被提出6;另外即使有較便宜的學名藥配方,藥品的支出成本增加仍是一個問題3

參、PPIs 引起的急性腎臟損傷

Omeprazole 在1992年就有相關急性間質性腎炎 (acute interstitial nephritis,AIN) 的觀察發表,後續其他的 PPIs 也有相關的案例報告7;和其他藥品一樣,可能是藥品本身和/或代謝物沉積在腎小管間質形成半抗原 (hapten) 或直接刺激T細胞造成免疫反應而誘發 AIN7;但 PPIs 誘發 AIN 在臨床上容易忽略,通常未警覺到 PPIs 會誘發 AIN4,再者其臨床表徵少有典型過敏反應 (< 10%)4,7:大約少於一半的病人會發燒、少於10%有皮疹表現、大約1/3有嗜酸性白血球過多 (eosinophilia),多半是非特異性主訴,例如疲勞 (fatigue)、噁心 (nausea) 和虛弱 (weakness)7,以及發生時間的變異性比較大,從服藥後的1星期到18個月都有可能,平均10-13星期4,7,8,這和其他藥品的發生時間10-14天不一樣7

常見誘發 AIN 的三種藥品分別是 antibiotics、PPIs 及 NSAIDs8,9;特別要注意的是 PPIs 相較於 antibiotics 及 NSAIDs 病人的年齡較大 (71 vs 61 vs 52歲)、藥品曝露時間較久 (161 vs 13 vs 99天)、開始使用類固醇治療 (34 vs 8 vs 12.5天) 及腎臟切片 (33 vs 7 vs 11天) 的時間點也都相對地較慢9。所以臨床醫生及藥師應了解使用 PPIs 有發生 AIN 的風險,使用時應監測並減少不適當地使用 PPIs,AIN 發生時應盡快停用懷疑藥品9

肆、PPIs 引起的慢性腎臟損傷

除了 AIN 之外,這幾年也陸續有些 PPIs 導致慢性腎臟疾病 (chronic kidney disease,CKD) 的研究發表,10,482人的動脈粥樣硬化風險社區研究 (atherosclerosis risk in communities study,ARIC study),收納腎小球濾過率 (glomerular filtration rate,eGFR) 大於等於60 mL/min 的受試者,初次訪視在1996年2月至1999年1月,追踪受試者至2011年12月,使用 PPIs 的受試者是較肥胖及較多併用降血壓藥、利尿劑、aspirin 及 statins,使用 PPIs 比未使用者發生 CKD 的風險增加45%,風險比值 (hazard ratio,HR) 是1.45(1.11-1.90, P = 0.006),其複製試驗 Geisinger 健康系統模擬世代 (Geisinger health system replication cohort,GHSR cohort) 收納248,751人,也是使用 PPIs 增加發生 CKD 的風險,HR 是1.2(1.15-1.26, P < 0.001);當根據人口統計學,社會經濟學和臨床變量進行調整時,使用 PPIs 的風險亦是較高,分別為 HR 1.50(1.14-1.96, P= 0.003) 和1.17(1.12-1.23, P < 0.001),PPIs 使用與 CKD 發生的關聯性仍然存在;兩個試驗都以 H2RAs 進行陰性對照 (negative control),HR 分別是1.15(0.98-1.36, P = 0.10) 及0.93(0.88-0.99, P =0.03) 和作為活性比較藥 (active comparator),HR 分別是1.39(1.01-1.91, P = 0.05) 及1.29(1.19-1.40, P < 0.001),H2RAs 並未顯示增加 CKD 的發生風險;在 GHSR cohort,一天服用兩次 PPIs 的 HR 是1.46(1.28-1.67, P < 0.001) 有較高 CKD 風險,相對於一天服用一次的 HR 1.15(1.09-1.21, P < 0.001),所以 PPIs 增加 CKD 風險和劑量相關10。另外,兩個試驗也評估 PPIs 與急性腎臟損傷 (acute kidney injury,AKI) 的相關性,結果分別是使用 PPIs 比未使用者增加 AKI 發生的風險72%(HR=1.72;1.28-2.30, P < 0.001) 和30%(HR =1.30;1.21-1.40, P < 0.001);HR 經過調整後的比值是1.64(1.22-2.21, P < 0.001)、1.31(1.22-1.42, P < 0.001),這顯示使用 PPIs 對於 CKD 或 AKI 的發生都是獨立的風險因素10

PPIs 造成 CKD 一般認為可能和發生過 AIN 有關,約30-70%病人 AIN 之後腎功能並沒有完全恢復,可能是急性發炎後快速進展成纖維化,尤其在診斷或治療延誤的狀況11。而使用 PPIs 導致 CKD 之前是否一定發生過 AIN?又或者有其他原因造成 CKD?一個採用美國退伍軍人資料庫 (the US department of veterans affairs databases) 所做的研究,收納 eGFR 大於60 mL/min 的受試者,追蹤5年,比較使用 PPIs 和 H2RAs 的長期腎臟結果 (long-term kidney outcomes),PPIs 使用增加 eGFR < 60 mL/min/1.73 m2,HR 1.19(1.15-1.24)、發生 CKD,HR 1.26(1.20-1.33)、eGFR 下降 > 30%,HR 1.22(1.16-1.28)、發生末期腎臟病 (end stage renal disease,ESRD) 或 eGFR 下降 > 50%,HR 1.30(1.15-1.48) 等慢性腎臟事件 (chronic renal event) 的風險;另外利用在試驗的不同時間點來排除曾經發生過 AKI 的受試者,結果也是增加慢性腎臟事件的風險,中介分析 (mediation analysis) 的